综述：冠状动脉内膜切除术（CE）后抗凝治疗与抗血小板治疗比较结局的Meta分析

《Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》：Comparative outcomes of anticoagulant versus antiplatelet therapy in coronary endarterectomy: a meta-analysis

　　

冠状动脉内膜切除术（CE）近期因其在极复杂病例中实现完全血运重建的优势而重新受到关注。然而，至今尚无关于术后抗血小板及抗凝治疗（ACT）使用的指南。鉴于此，本项Meta分析旨在比较ACT与抗血小板治疗对CE术后短期和长期结局的影响。研究人员检索了PubMed、Embase和Medline数据库，未对年份或语言施加任何限制。两位评价者以盲法分两轮筛选研究，并将数据提取至Excel电子表格中。第三位评价者负责解决分歧。最终纳入19项研究。ACT治疗患者与接受双联抗血小板治疗（DAPT）患者的短期和长期死亡率相似（p=0.15和p=0.98）。DAPT患者的短期心肌梗死（MI）显著降低（p<0.001）；而在长期随访期间，MI事件相似（p=0.77）。研究人员还比较了不同双联抗血小板方案，提示阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林+替格瑞洛方案的长期桥血管通畅率相似（p=0.09）。CE术后死亡率似乎不受抗凝/抗血小板治疗的影响。DAPT可更大程度降低短期MI发生率；因此，术后使用DAPT似乎较ACT治疗提供更多获益。然而，长期MI事件相当。阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林+替格瑞洛DAPT的长期桥血管通畅率分析未显示任何优效性。

**引言**

冠状动脉内膜切除术（CE）自20世纪50年代起开发用于治疗冠状动脉疾病。早期研究却发现CE与较高的术后死亡率以及心肌梗死（MI）等并发症增加相关。许多研究者认为，真正供应心肌的众多细小分支的阻塞可能直接参与其中：去除内膜和中膜后暴露出的内层组织具有高度致栓性，在缺乏适当治疗的情况下，可能增加冠状动脉闭塞或微血管栓塞的风险。这或可解释为何CE联合冠状动脉旁路移植术（CABG）在早期术后期间较单纯CABG具有更高的死亡率和术后MI发生率。

因此，随着CABG技术的发展，CE很快被弃用，心外科医师对其极为谨慎，仅将其作为其他方法无效的"最后手段"。在非常严重的冠状动脉疾病中，远端吻合可能极具挑战，目标血管甚至可能无法吻合。既往行全金属支架置入的患者接受CABG时同样面临此问题。正是出于这些原因，CE近期因其在CABG期间实现完全血运重建的优势而重新受到关注。美国胸外科医师学会（STS）近期发表了关于CE的最大样本量报道；Kelly等人证实，即使CE+CABG较单纯CABG显示出更高的死亡率和术后MI发生率，但对于需要先进血运重建技术的患者而言，同期CE的风险是可接受的。

CE面临的最重大挑战之一是缺乏关于术后抗凝/抗血小板治疗的官方指南。为接受CE+CABG的患者实现最佳的术后抗血栓治疗水平，有助于减少CE后最常见的并发症——桥血管闭塞，以及早期和晚期死亡。本项Meta分析旨在调查接受CE（同期CABG）术后接受抗凝治疗或双联抗血小板治疗的患者，评估与短期和长期死亡率、MI及桥血管通畅率相关的结局。

**方法**

本Meta分析方案于2023年4月5日在PROSPERO注册（ID：CRD42023411383）。研究结局为术后死亡率、术后MI，以及短期（术后≤30天）、中期（1-6个月）和长期（>6个月）随访时的桥血管通畅率。随访时长根据可用数据分析及纳入研究主要使用的时间点进行设定。值得注意的是，大多数选定研究未明确说明其评估桥血管通畅率的方法，但部分研究明确报告采用随访冠状动脉造影完成。

研究人员将患者队列分为两组：双联抗血小板治疗（DAPT）组和抗凝组。需要强调的是，抗凝组中绝大多数情况下患者接受华法林序贯DAPT/单药抗血小板治疗（SAPT，阿司匹林）方案。然而，此模式存在例外，涉及其他抗凝剂的使用，且仅在一项研究中为未联合DAPT/SAPT的华法林治疗。后续分析中，仅接受DAPT的患者被分为两组：阿司匹林联合氯吡格雷组，以及阿司匹林联合替格瑞洛组。

**检索策略**

研究人员于2023年3月12日检索PubMed、Embase和Medline（通过Ovid）数据库，未对年份或语言施加任何限制。未使用MeSH术语字段标签，因其可能导致在相关MeSH术语引入之前发表的文章被遗漏。此问题通过使用MeSH数据库检索手动添加各MeSH术语内的自由词加以解决。此外，纳入了在纳入研究参考文献中发现、虽非专门聚焦于CE患者抗血小板/抗凝治疗但含有Meta分析有价值数据的重要研究。

随后，研究在EndNote?文献管理软件中收集。完整检索词可见补充材料。随后，两位评价者（AAH和GC）以盲法筛选文献，第一轮筛选摘要，第二轮筛选全文。两位评价者讨论无法达成共识的所有分歧，由第三位评价者（EP）解决。最终，19项研究被选入Meta分析。

**纳入和排除标准**

纳入调查抗血小板和/或抗凝治疗在CE患者中应用的研究，不论研究人群年龄。研究符合以下条件则具备资格：（1）实施CE；（2）测量术后死亡率、MI事件及主要脑血管事件；以及（3）提供英文 researches of the full text in English。排除标准为：（1）交叉研究、病例研究、综述、评论、病例报告或致编辑信；（2）动物或体外研究；以及（3）未提及抗凝和/或抗血小板药物。需要特别指出的是，对于CABG的体外或非体外循环方法，本研究无约束限制。

**偏倚风险评估和发表偏倚**

通过检查漏斗图不对称性评估潜在发表偏倚。使用ROBINS-I工具（非随机研究偏倚风险）检查偏倚风险。该工具评估七个领域的偏倚风险：混杂、选择偏倚、干预措施分类、偏离既定干预、数据缺失、结局测量和选择性报告。这些领域确保对非随机研究进行结构化和全面的评价。

**数据提取和综合**

两位评价者独立进行数据提取，利用文本、表格、图形和补充材料。收集第一作者姓名、发表年份、研究设计（实验组、对照组、每组患者数）、男女比例、患者年龄、抗凝和/或抗血小板方案，以及主要结局（术后短期和/或长期死亡率/术后MI/术后脑血管事件）。大多数数据以均数±标准差形式呈现。两项研究中，使用WebPlotDigitizer从图形中提取数据。所有数据录入单一Microsoft Excel电子表格以简化数据处理。Meta分析按照Cochrane协作网和系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南的建议进行。

**统计分析**

所有统计分析使用RStudio（版本4.4.1）通过"Meta"程序包完成。采用DerSimonian and Laird（DL）随机效应模型。所有分析均为双侧，p<0.05被认为具有统计学意义。数据异质性通过I²评估，I²>50%被认为存在异质性。

**结果**

研究筛选过程使用PRISMA流程图展示。通过PubMed、Embase和Medline高级检索最初收集78项研究，此外通过检索已获取文献的参考文献列表额外纳入6项研究。最终仅19项研究被选入Meta分析。

纳入研究包括使用抗血小板治疗的研究，以及仅使用抗凝治疗的研究。在最终入选的19项研究中，部分研究同时使用抗凝和抗血小板治疗；此类情况被归入抗凝组。

**偏倚风险分析**

使用ROBINS-I工具评估偏倚风险。结局测量时间的异质性是主要障碍，主要由于针对CE开展的研究数量有限。研究人员尝试通过聚合时间点相近的研究来解决此问题。遇到的其他局限与使用的治疗方案有关。在大多数患者接受华法林治疗的研究中，治疗在3-6个月后转换为各种治疗，如阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛DAPT，或阿司匹林SAPT。由于CE研究数量有限，无法进一步亚分层分析以解决此异质性。最终，漏斗图检查提示短期死亡率、短期和长期MI以及桥血管通畅率结局存在潜在发表偏倚。

**抗凝与阿司匹林+氯吡格雷的短期死亡率**

10项研究测量了CE术后≤30天抗凝治疗或阿司匹林和氯吡格雷DAPT患者的死亡率，共1468例患者。抗凝组和DAPT组的合并死亡率分别为3%（95%CI，1-4%；I²=54.3%）和1%（95%置信区间（CI），0-2%；I²=0%）。该分析的患者总比例为2%（95%CI，1-3%；I²=40.6%）。抗凝组与DAPT组短期死亡率无显著差异（p=0.15）。

**抗凝与DAPT的长期死亡率**

10项研究在估计加权平均2.8年（范围1-7年）时测量了CE术后抗凝治疗或DAPT患者的死亡率，共2294例患者。抗凝组和DAPT组的合并死亡率分别为6%（95%CI，1-11%；I²=92.5%）和7%（95%CI，3-10%；I²=67%）。该分析的患者总比例为7%（95%CI，3-10%；I²=89.4%）。抗凝组与DAPT组长期死亡率无显著差异（p=0.98）。

**抗凝与阿司匹林+氯吡格雷的短期MI**

4项研究在CE术后短时间内测量了抗凝治疗或阿司匹林和氯吡格雷DAPT患者的MI事件，共1225例患者。抗凝组和DAPT组的合并发生率分别为8%（95%CI，6-10%；I²=24.8%）和1%（95%CI，0-2%，I²=0%）。该分析的患者总比例为4%（95%CI，0-8%；I²=94.3%）。阿司匹林+氯吡格雷组患者的短期MI显著低于抗凝组（p<0.001）。

**华法林与阿司匹林+氯吡格雷的长期MI**

6项研究在估计加权平均2.3年（范围10.5个月至5.4年）时测量了CE术后华法林或阿司匹林和氯吡格雷DAPT患者的术后MI事件，共1824例患者。华法林组和DAPT组的合并发生率分别为8%（95%CI，0-22%；I²=97.8%）和11%（95%CI，3-19%；I²=76.6%）。该分析的患者总比例为9%（95%CI，2-17%；I²=95.9%）。华法林组与DAPT组MI发生率无显著差异（p=0.77）。

**阿司匹林+替格瑞洛与阿司匹林+氯吡格雷的长期桥血管通畅率**

4项研究在加权平均13.4个月（范围12-20.2个月）时测量了CE术后阿司匹林和替格瑞洛或阿司匹林和氯吡格雷DAPT患者的桥血管通畅率，共467例患者。阿司匹林+替格瑞洛组和阿司匹林+氯吡格雷组的合并通畅率分别为83%（95%CI，79-87%；I²=52.2%）和94%（95%CI，82-100%；I²=91.6%）。两组间桥血管通畅率无显著差异（p=0.09）。

**讨论**

CE传统上被视为实现无法吻合靶血管血运重建的"挽救性"手术，因其具有较高的发病率和死亡率。过去40年中，许多研究试图探究这些观察现象背后的原因，但未能达成强烈共识。主要原因在于涉及的研究人群极为异质，且需要CE的患者较仅需要CABG的患者具有更严重的冠状动脉疾病和更复杂的合并症负担。

冠状动脉内皮损伤增加供应心肌的细小分支血栓形成风险，长期以来被认为是造成这些观察现象的主要因素。这一机制或可解释为何CE+CABG患者在死亡率和MI方面表现出更差的结局，尤其在早期术后期间。此外，开放式CE+CABG较闭合式CE+CABG在30天死亡率、术后MI和主动脉内球囊反搏使用方面提供更好的术后结局，这一证据可能支持上述假说。而且，许多研究者报告短期和长期结局似乎与体外循环或CE涉及的冠状动脉血管无关。

鉴于这些发现，围术期抗血小板/抗凝治疗可能在改变这些患者术后病程中发挥关键作用。正如Soylu等人所指出，缺乏关于术后抗血小板/抗凝治疗的官方指南为术后死亡率和发病率分析引入了显著偏倚来源。治疗策略的变异性可显著影响术后结局，造成比较人群之间的重大差异。此外，需要指出的是，仅少数研究精确报告了术后治疗方案；因此，符合Meta分析条件的研究数量非常少。

研究结果表明，接受抗凝治疗与接受DAPT患者的短期和长期死亡率无显著差异（分别为p=0.15和p=0.98）。然而，短期死亡率结果与MI结果一致，提示通过纳入未来研究进行统计分析有获得可能的显著结果的空间。

短期MI结果令人惊讶地表明，对于CE术后患者，阿司匹林和氯吡格雷DAPT较抗凝剂是更安全的治疗（p<0.001）。然而，长期MI结果显示，术后CE患者接受阿司匹林和氯吡格雷DAPT与接受华法林治疗 cohort之间无显著差异。

需要指出的是，大多数抗凝研究中，患者接受华法林治疗3个月，随后方案转换为DAPT继续治疗。因此，短期分析主要反映仅接受华法林治疗的患者，从而增强了该时间框架内发现的可靠性。长期桥血管通畅率也在两种DAPT方案间进行了比较。阿司匹林和氯吡格雷治疗患者与阿司匹林和替格瑞洛治疗患者的桥血管通畅率相当（p=0.09）。

鉴于上述内容及先前讨论，研究人员Enchanté建议使用阿司匹林和氯吡格雷的单纯DAPT方案替代华法林抗凝治疗，作为更安全的术后治疗。关于DAPT与单纯阿司匹林方案的安全性，Balaj等人的研究表明，与单独接受阿司匹林治疗相比，接受DAPT治疗的CE患者具有更优的长期结局。具体而言，DAPT组患者在术后经历更低的死亡率和主要不良心血管事件发生率。

**局限性**

本研究的主要局限与缺乏关于该主题的大样本研究或随机试验有关，因为CE尽管似乎正在迎来第二次发展，但近年研究仍然很少。此外，各中心CE的术后治疗管理方案存在差异。遇到的另一局限促成了分析中的高异质性，即治疗方案和转换时机的变异。

**结论**

CE术后抗凝组与DAPT组的术后死亡率无显著差异。另一方面，与抗凝治疗相比，DAPT似乎能更大程度降低短期MI发生率，使其可能成为更优的术后治疗选择。然而，报告的数据显示，通过纳入未来研究进行统计分析或设计专门的随机对照试验，有获得可能的更强大和显著结果的空间。