Sepetaprost（新型双重FP/EP3受体激动剂）治疗原发性开角型青光眼或高眼压症患者的疗效与安全性：随机、Ⅲ期ANGEL-J1研究结果

《Japanese Journal of Ophthalmology》：Efficacy and safety of sepetaprost in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension: results from the randomised, phase 3 ANGEL-J1 study

　　

目的：评估新型双重FP/EP3受体激动剂sepetaprost治疗原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）或高眼压症（ocular hypertension, OHT）的疗效与安全性。研究设计：ANGEL-J1（NCT05495061）为在日本49个中心开展的Ⅲ期、随机、研究者盲法、活性对照、平行分组、非劣效性研究。方法：成人POAG或OHT患者按1∶1随机接受局部sepetaprost 0.002%或拉坦前列素（latanoprost）0.005%，每日1次，疗程3个月。主要终点为第4周平均昼间眼压（mean diurnal intraocular pressure, IOP）较基线的变化（非劣效界值1.5 mmHg）；关键次要终点为3个月内IOP较基线的平均变化。安全性结局包括不良药物反应（adverse drug reaction, ADR）发生率。结果：共325例患者随机入组（sepetaprost组n=162，latanoprost组n=163）。混合模型重复测量（mixed model for repeated measures, MMRM）分析显示，ANGEL-J1达到主要终点：sepetaprost组第4周平均昼间IOP较基线的最小二乘均值（least-squares mean ± 标准误）变化为?5.77±0.16 mmHg，非劣于latanoprost组的?6.10±0.16 mmHg（最小二乘均值差0.32 mmHg［95%置信区间－0.12～0.77］）。关键次要终点的非劣效性亦成立，两组IOP降幅在3个月内维持相当。sepetaprost组59例（36.4%）、latanoprost组33例（20.2%）发生ADR；最常见ADR为结膜充血（分别为29.6%和8.6%，多为轻度）。结论：在POAG或OHT患者中，sepetaprost的降IOP疗效非劣于latanoprost，且安全性可接受。

论文解读——Sepetaprost治疗原发性开角型青光眼或高眼压症的Ⅲ期ANGEL-J1研究

本研究发表于Japanese Journal of Ophthalmology。

一、研究背景与意义

青光眼是全球不可逆性失明首要病因，原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）及高眼压症（ocular hypertension, OHT）的主要可控危险因素为眼压（intraocular pressure, IOP）升高，降低IOP是当前标准治疗方案。前列腺素F（prostanoid FP）受体激动剂（如latanoprost）是首选单药，但部分患者无法达标且联合用药依从性差。临床前研究表明FP受体激动剂的降IOP效应部分由EP₃（prostaglandin E₂receptor EP3 subtype）受体介导，推测同时激活FP与EP₃受体可能增强降IOP效果。Sepetaprost（原名ONO-9054）为新型双重FP/EP₃受体激动剂，前期Ⅱb期剂量探索研究提示0.002%每日一次为合适剂量。本项ANGEL-J1研究旨在日本POAG或OHT患者中，以latanoprost为阳性对照，通过随机、研究者盲法、非劣效性设计验证sepetaprost 0.002%滴眼液在3个月内的降IOP疗效非劣效性及安全性，为其临床应用提供循证依据。

二、主要关键技术方法

研究人员在日本49家中心开展Ⅲ期随机、研究者盲法、latanoprost阳性对照、平行分组非劣效性试验（NCT05495061），筛选成年POAG或OHT患者（基线三时点昼间IOP≥22且≤34 mmHg），按1∶1随机接受sepetaprost 0.002%或latanoprost 0.005%滴眼液双眼每晚21:00点眼，持续3个月。主要终点为第4周平均昼间IOP（9:00、13:00、17:00均值）较基线变化，非劣效界值1.5 mmHg；关键次要终点含各访视时点IOP变化及应答率。疗效分析采用全分析集（full analysis set），安全性分析采用安全集（safety analysis set），主要终点与关键次要终点以混合模型重复测量（mixed model for repeated measures, MMRM）分析最小二乘均值（least-squares mean, LS mean）及95%置信区间（confidence interval, CI），ADR由研究者判定。

三、研究结果

研究人群（Study population）

筛查383例，排除后325例随机（sepetaprost组n=162，latanoprost组n=163），全分析集与安全集均为325例。两组基线特征均衡：平均年龄62.7±13.0岁，女性61.5%，POAG占45.2%，sepetaprost组基线平均昼间IOP 23.3±1.5 mmHg，latanoprost组23.1±1.2 mmHg。

疗效结局（Efficacy outcomes）

主要终点：第4周LS mean昼间IOP较基线变化sepetaprost组为?5.77±0.16 mmHg，latanoprost组为?6.10±0.16 mmHg，LS mean差0.32 mmHg（95% CI ?0.12～0.77），上限未超过非劣效界值1.5 mmHg，证实非劣效成立。符合方案集敏感性分析结论一致。关键次要终点（各时点IOP变化）：sepetaprost组各时点LS mean降幅?5.62～?5.95 mmHg，latanoprost组?5.58～?6.21 mmHg，组间差?0.20～+0.47 mmHg，所有时点95% CI上限均未超1.5 mmHg且>50%时点未超1.0 mmHg，非劣效成立；优效性检验未达统计学意义。第2周及第3个月平均昼间IOP降幅两组相当（sepetaprost组?5.78与?5.76 mmHg，latanoprost组?5.73与?6.07 mmHg）。第4周≥20%降幅及昼间IOP≤18 mmHg达标率sepetaprost组略低于latanoprost组（p=0.015及p=0.002），其余访视及≥25%、≥30%降幅无组间差异。

安全性结局（Safety outcomes）

治疗期间任意不良事件（adverse event, AE）sepetaprost组86例（53.1%），latanoprost组68例（41.7%），多为轻至中度眼部事件。不良药物反应（adverse drug reaction, ADR）sepetaprost组59例（36.4%），latanoprost组33例（20.2%）。最常见ADR为结膜充血（conjunctival hyperaemia）：sepetaprost组48例（29.6%），latanoprost组14例（8.6%），sepetaprost组中仅2例（1.2%）为中度余均轻度。次常见ADR：sepetaprost组眼睑红斑4例（2.5%，均轻度）；latanoprost组眼刺激7例（4.3%）、点状角膜炎6例（3.7%），均轻度。无严重ADR报告。

四、讨论与结论总结

研究人员指出ANGEL-J1达主要及关键次要非劣效终点，sepetaprost 0.002%每日一次降IOP效果非劣于一线药latanoprost并维持3个月，总体安全性可接受，主要额外不良反应为轻至中度结膜充血发生率高于latanoprost。降IOP幅度与既往Ⅱb期ANGEL研究一致，人种基线IOP差异致数值略低。分类终点个别时间点差异应结合连续变量结果解读。虽未评估夜间IOP，但同期24小时研究显示sepetaprost可能具更优昼夜波动控制潜力。研究局限为仅3个月随访，长期对照研究（ANGEL-J2）另行报道。

结论（Conclusion）： 在POAG或OHT患者中，sepetaprost作为新型双重FP/EP₃受体激动剂，显示出与latanoprost非劣效的降IOP疗效及可接受的安全性，可作为一种新的降IOP治疗选择。