塞培前列素联合或不联合噻吗洛尔治疗开角型青光眼或高眼压症的长期安全性和有效性：来自随机、3期ANGEL-J2研究的结果

《Japanese Journal of Ophthalmology》：Long-term safety and efficacy of sepetaprost, with or without timolol, in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: results from the randomised, phase 3 ANGEL-J2 study

　　

目的：研究人员旨在评估新型双FP/EP3受体激动剂塞培前列素（sepetaprost）在开角型青光眼（OAG）或高眼压症（OHT）患者中的长期安全性和降眼压（IOP）有效性。研究设计：ANGEL-J2（NCT05503901）是一项在日本20个中心进行的3期、随机、平行组、开放标签研究。方法：成人患者中，眼压≥16且<22 mmHg者被分配至每日一次塞培前列素0.002%（组1），而眼压≥22且≤34 mmHg者按1:1随机分配至每日一次塞培前列素0.002%单药（组2）或每日两次噻吗洛尔（timolol）0.5%联合组（组3）。在52周治疗期间，有效性评估为平均日间眼压较基线的变化；安全性结局包括药物不良反应（ADR）发生率。结果：共131例患者被分配至组1（n=49）、组2（n=42）或组3（n=40）。在各组中，治疗均与眼压较基线的快速且持续降低相关（所有时间点p<0.0001）。第52周时平均日间眼压较基线的变化（均值±标准误）在组1、2、3中分别为?4.40±0.24、?6.38±0.32和?7.51±0.29 mmHg；类似地，重复测量混合模型分析发现，组3在52周内平均日间眼压的降低大于组2。总共80例患者报告了ADR（各组59.2%–65.0%），最常见的是轻度睫毛增长（22.4%–42.5%）和轻度结膜充血（28.6%–30.6%）。结论：塞培前列素联合或不联合噻吗洛尔均显示出良好的耐受性，可能成为OAG或OHT的有效长期治疗选择。

**论文解读**

**研究背景**

青光眼是全球不可逆性视力丧失的主要病因之一，降低眼内压（IOP）是目前唯一基于循证的治疗策略。临床上可用的局部降眼压药物包括前列腺素F（FP）受体激动剂（如拉坦前列素）、前列腺素E₂受体EP2亚型（EP2）激动剂（如奥米地奈格异丙酯）、β-肾上腺素能受体阻滞剂（如噻吗洛尔）等。然而，许多患者使用现有单药疗法无法达到目标IOP水平，而联合治疗常因方案复杂和依从性差而受限。临床前证据提示，FP受体激动剂的降眼压效应部分由前列腺素E₂受体EP3亚型（EP3）介导，因此双重FP/EP3通路激活可能是实现强效降IOP的有前景策略。塞培前列素（sepetaprost）作为一种新型双FP/EP3受体激动剂，已获得日本制造和销售批准用于治疗青光眼和高眼压症（OHT）。先前2b期ANGEL-2研究和3期ANGEL-J1研究分别证实塞培前列素在3个月内非劣效于噻吗洛尔和拉坦前列素，但其长期安全性和有效性数据尚不充分。为此，研究人员开展了ANGEL-J2研究，旨在评估塞培前列素单药或联合噻吗洛尔在开角型青光眼（OAG）或高眼压症（OHT）患者中52周的治疗效果。该论文发表在《Japanese Journal of Ophthalmology》。

**主要关键技术方法**

ANGEL-J2是一项3期、多中心（日本20个站点）、随机、平行组、开放标签研究。研究纳入成人OAG或OHT患者（包括原发开角型青光眼[POAG]、正常眼压性青光眼[NTG]、假性剥脱性青光眼等），排除既往接受过降眼压手术者。患者根据基线日间IOP分层：IOP ≥16且<22 mmHg者分配至塞培前列素0.002%每日一次单药组（组1）；IOP ≥22且≤34 mmHg者按1:1随机分配至塞培前列素0.002%每日一次单药组（组2）或塞培前列素0.002%每日一次联合噻吗洛尔0.5%每日两次组（组3）。治疗持续52周，主要有效性终点为平均日间IOP（9:00、13:00、17:00三个时间点的均值）较基线的变化，采用配对t检验和重复测量混合模型（MMRM）进行分析。安全性终点包括不良事件（AE）和药物不良反应（ADR）的发生率及严重程度。

**研究结果**

**研究人群**：共131例患者入组（组1 n=49，组2 n=42，组3 n=40）。基线时，组1平均日间IOP为18.8 mmHg，组2和组3分别为23.2 mmHg和24.0 mmHg。各组基线特征总体均衡，组2与组3之间无显著差异。

**疗效结果**：塞培前列素单药或联合噻吗洛尔均在第2周即实现平均日间IOP显著降低，并持续至第52周（所有时间点p<0.0001）。第52周时，组1平均日间IOP较基线变化为?4.40±0.24 mmHg，组2为?6.38±0.32 mmHg，组3为?7.51±0.29 mmHg。MMRM分析显示，组3在各时间点（第2周至第40周）的平均日间IOP降低均显著大于组2（p<0.05），第52周时组3的降低幅度亦大于组2（差异为?1.1 mmHg，95% CI ?2.0至?0.2）。在组1和组2中参加第52周+1天（末次塞培前列素给药后约36-44小时）可选随访的患者中，平均日间IOP仍显著低于基线（组1：?2.81±0.31 mmHg，组2：?5.06±0.30 mmHg，均p<0.0001）。

**安全性结果**：各组AE和ADR的发生率及严重程度相似。所有AE除一例（组3中1例严重肺炎，但与治疗无关）外均为轻度或中度。严重AE在组1、组2、组3中分别有3例(6.1%)、2例(4.8%)、3例(7.5%)，均与治疗无关。ADR在组1中报告于29例(59.2%)，组2中25例(59.5%)，组3中26例(65.0%)，绝大多数为眼部事件，最常见的是睫毛增长（发生率22.4%–42.5%）和结膜充血（28.6%–30.6%），均为轻度。仅1例在组1中报告中度角膜炎，其余ADR均为轻度。大多数眼部ADR发生在治疗开始后90天内。

**讨论与结论**

本研究表明，塞培前列素单药或联合噻吗洛尔在52周治疗中均具有强效且持续的降IOP作用，联合用药显示出附加效应。不良反应谱与既往前列腺素类似物研究一致，且未观察到上眼睑沟加深。研究局限性包括样本量较小（日本人群，N=131）、排除手术史患者、以及正常眼压性青光眼患者比例较低（15%）。未来需要头对头比较研究和更长随访期的数据。研究结论：3期ANGEL-J2研究证明了塞培前列素作为单药或联合噻吗洛尔在OAG或OHT患者中1年的安全性和降眼压有效性。每日一次塞培前列素单药治疗实现了显著的眼压降低并维持52周，当塞培前列素与每日两次噻吗洛尔联合使用时观察到附加的降眼压效果。本研究结果表明，塞培前列素作为一种新型FP/EP3双重受体激动剂，是OAG或OHT长期管理中可耐受、有效且持久的治疗选择。