综述：沿血管周围空间的扩散张量图像分析（DTI-ALPS）：重新定义其解释和角色

《Japanese Journal of Radiology》：Diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS): redefining its interpretation and role

　　

沿血管周围空间的扩散张量图像分析（DTI-ALPS）最初被开发并定义为一种旨在评估类淋巴功能（glymphatic function）的无创扩散磁共振成像（diffusion MRI）方法，现已广泛应用于神经影像学研究。然而，越来越多的证据表明，ALPS指数的生物学意义比最初假设的作为类淋巴功能的简单标志物更为复杂。ALPS指数不直接测量全脑液体运输，而是基于水分子布朗运动（Brownian motion）反映局部的方向性扩散率（directional diffusivity）。其值受白质微结构（white matter microstructure）强烈影响，包括纤维方向、交叉纤维、细胞外几何结构以及年龄相关的扩散率变化。此外，由于ALPS指数是源自方向性扩散率成分的比率测量，其改变可能源于分子和分母扩散率变化的不同组合，表明相似的ALPS指数降低可能反映不同的潜在微结构机制。白质微结构可能不仅仅是一个混杂因素，而是其自身引导间质液运输（interstitial fluid transport）的结构基质。白质水力渗透率（hydraulic permeability）表现出强各向异性，脑液体运输可能优先沿白质束进行。因此，ALPS指数的结构依赖性可能反映白质结构与间质液动力学之间生理相关的相互作用，而非简单的测量偏差。在本综述中，研究人员建议重新定义ALPS指数，不将其作为类淋巴功能的直接标志物，而是作为评估解剖学定义区域内方向性扩散率的“空间固定点生物标志物”（spatially fixed-point biomarker）。在此框架内，ALPS指数可被理解为反映白质微结构、细胞外环境、血管几何结构和神经液体相关组织环境之间相互作用的复合生物标志物。由于ALPS指数与衰老、睡眠及多种疾病相关，它可能更少作为疾病特异性标志物，而更多作为与脑健康评估和脑组织环境相关的辅助影像标志物。

**Introduction**：近年来，类淋巴系统（glymphatic system）假说作为脑废物清除机制引起广泛关注，多种影像生物标志物被用于无创评估脑间质液动力学。然而，“类淋巴功能”的定义及其成像评估程度尚未完全明确。当前认知认为脑液体动力学涉及血管周围空间（perivascular space, PVS）、间质空间、血管系统和脑膜淋巴通路等多途径现象。DTI-ALPS方法于2017年提出，旨在利用扩散磁共振成像（diffusion MRI）评估与血管周围空间相关的方向性扩散率，并广泛应用于神经系统疾病和衰老研究。但积累的证据表明，ALPS指数也受白质微结构和方向扩散特性强烈影响，不一定与示踪剂研究结果对应。同时，脑液体运输本身可能依赖于白质微结构和细胞外几何结构。本综述旨在重新审视DTI-ALPS方法的解释，并将其概念化为一种结构依赖的空间固定点扩散生物标志物（spatially fixed-point diffusion biomarker）。

**Original concept of DTI-ALPS**：DTI-ALPS方法利用侧脑室体水平血管周围空间与周围白质纤维的几何关系。在该水平，髓质血管及其伴随的PVS主要沿右-左方向（x轴）走行，而主要白质纤维束大致垂直于该方向。通过测量投射纤维区和联合纤维区沿x轴的扩散率（D_xx^proj和D_xx^assoc）作为分子，将垂直于PVS方向（y轴和z轴）的扩散率（D_yy^proj和D_zz^assoc）作为分母内部参考，计算比率ALPS指数。较高值表示沿PVS方向的扩散相对较大，最初被解释为反映类淋巴功能保留。ALPS指数为无量纲比率，健康个体通常在1.3-1.7之间。但该指数受头部位置、成像平面和采集参数等几何因素影响，且在空间分辨率有限下无法区分动脉周围和静脉周围空间。

**Expansion and current interpretations of DTI-ALPS**：自引入以来，DTI-ALPS方法因其无创性、计算简单和适用于回顾性分析而迅速扩展应用，涵盖神经退行性疾病、脑小血管病、特发性正常压力脑积水、创伤性脑损伤、脱髓鞘疾病、睡眠相关疾病和衰老等多种情况。跨研究一致报道，较低的ALPS指数与认知下降、运动功能障碍或疾病严重程度相关。其解释与类淋巴功能紧密关联，早期概念定位使ALPS指数被视为类淋巴功能的影像替代标志物。

**What does DTI-ALPS actually measure?**：
- **Directional diffusivity and Brownian motion**：DTI-ALPS方法基于水分子的随机热运动（布朗运动），测量方向性扩散率反映了白质微结构和组织几何结构对水分子运动概率位移的限制，而非单向液体流动。
- **Deconstructing the ALPS index**：ALPS指数的变化不源于单一机制，可分为分子驱动型和分母驱动型模式。降低可能源于分子成分（x轴扩散率）下降或分母成分（y轴和z轴扩散率）增加。例如，晚发性癫痫和失眠患者的rTMS研究中观察到分子驱动型模式；而偏头痛、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury, DAI）和慢性耳鸣中分母驱动型模式更明显。大规模研究表明白质扩散率变化可能主要驱动ALPS指数降低。部分疾病如帕金森病相关认知障碍中，方向性扩散率变化难以简单分类。因此，ALPS指数作为单一比率存在固有局限，应视为复合扩散生物标志物。
- **Influence of white matter microstructure**：白质扩散各向异性由纤维方向、交叉纤维、方向分散和轴突形态等多因素决定。DTI-ALPS分母成分假定为不受PVS影响的中性内部参考，但白质扩散不对称性（λ₂≠λ₃）广泛存在。中介分析表明，白质内扩散率（如胼胝体纤维扩散率）显著影响ALPS指数，表明其并非单纯反映PVS方向扩散。
- **Relationship to intrathecal GBCA study**：DTI-ALPS与鞘内钆对比剂（GBCA）研究的比较显示，ALPS指数与示踪剂动力学对应有限，尤其与深部白质示踪剂滞留呈负相关。这种差异不应立即视为否定ALPS指数的生理相关性，而应理解为不同空间尺度和生理层次的评估：鞘内示踪剂反映宏观脑脊液（CSF）再分布和整体运输，DTI-ALPS则反映局部微观方向性水分子运动。

**A Framework for Interpreting DTI-ALPS**：ALPS指数受间质液动力学、白质微结构、细胞外几何结构和血管环境等多因素影响，不应在简单二分框架下解释是否为纯类淋巴标志物。白质微结构可能本身是引导脑液体运输的结构基质，因此ALPS指数的结构依赖性可能反映生理相关相互作用。

**Rethinking the role of DTI-ALPS**：
- **Structural dependence and composite nature of the ALPS index**：DTI-ALPS的方向性扩散率反映了约束水运动的组织结构。中介分析表明白质内扩散率显著贡献，同时胼胝体变体ALPS指数>1表明PVS相关扩散成分也有贡献。因此ALPS指数是强受白质微结构影响并部分反映PVS扩散的复合指数。
- **White matter microstructure and interstitial fluid dynamics**：白质束被视为间质运输的“特权路径”，水力渗透率平行于纤维方向更高。研究表明白质微结构主动塑造间质液动力学。正常衰老中ALPS指数呈非线性轨迹（中年峰值），而非简单线性下降，表明其反映多种因素的复合组织环境。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）研究中，时间依赖性扩散MRI指标与睡眠参数相关，进一步支持ALPS指数反映更广泛的脑组织环境。

**DTI-ALPS as a spatially fixed-point diffusion biomarker**：DTI-ALPS作为一种空间固定点生物标志物，在几何条件稳定的特定脑区（侧脑室体旁）评估方向性扩散率，有利于纵向研究和跨受试者比较。然而，它对头部位置、成像平面和张量方向等几何因素敏感，标准化采集和计算程序至关重要。侧别（左右半球）需要根据研究目的选择。近年来的标准化努力包括模板化ROI放置、自动化分析流程和多中心协调方法（如ComBat）。这种固定点特性类似于颈动脉内膜-中膜厚度等临床标志物，可用于评估整体或器官水平状态。

**ALPS index as an adjunctive marker of brain health**：ALPS指数与衰老、睡眠、全身状况和纵向变化相关，缺乏疾病特异性，但可能广泛敏感于脑组织环境。它反映脂质代谢、葡萄糖代谢、肾功能和星形胶质细胞损伤标志物（胶质纤维酸性蛋白，GFAP）等系统性因素。在胶质母细胞瘤中与肿瘤体积或水肿无显著关联，在青光眼中与血管周围空间扩大、视觉皮层变薄和功能连接降低相关。睡眠研究中，ALPS指数与睡眠参数（如入睡潜伏期、总睡眠时间）相关，并随药物干预纵向变化。在轻度创伤性脑损伤和正常压力脑积水中，ALPS指数从急性到慢性阶段变化，并随治疗改善。全脑放疗后ALPS指数降低，且与年龄显著交互作用，表明其敏感性涉及衰老和微结构改变。

**Clinical implications**：ALPS指数作为固定点扩散生物标志物，适用于纵向研究和大型人群研究，但需结合多模态神经液体成像（如动脉自旋标记ASL、PET、自由水成像、血管周围空间评估和CSF/血液生物标志物）。它应作为评估脑组织环境变化的辅助标志物，而非独立的疾病诊断标志物。

**Limitations and unresolved issues**：DTI-ALPS测量对几何和技术因素敏感，需标准化；其生物学特异性尚不完全清楚，相似改变可能源于不同病理机制；与鞘内GBCA、ASL、自由水成像和PET的关系未完全阐明；因果机制仍不确定。

**Conclusion**：DTI-ALPS方法最初用于评估PVS相关方向性扩散率，但其解释不能简化为单一生理过程。ALPS指数应理解为结构依赖的复合扩散生物标志物，反映白质微结构、细胞外几何结构、血管环境和PVS相关扩散成分的相互作用。最近争论表明类淋巴功能不应简化为单一宏观整体流动或清除过程，同时脑间质液动力学本身可能依赖于白质结构。因此，ALPS指数的结构依赖性反映生理相关相互作用。作为空间固定点扩散生物标志物，它在纵向研究、脑健康评估和多模态神经液体成像中具有潜力。本综述的主要贡献是将DTI-ALPS重新定位，超越传统类淋巴成像概念，提供一个更实用和生物上精细的框架。