COVID-19急性呼吸衰竭中肺损伤分布和结局的性别相关差异：来自CT-COVID19多中心研究组的见解

《Intensive Care Medicine Experimental》：Sex-related differences in lung injury distribution and outcomes in COVID-19 acute respiratory failure: insights from the CT-COVID19 multicenter study group

　　

背景：在急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）和COVID-19的流行病学中，一直有报道存在性别相关差异。然而，计算机断层扫描（CT）衍生的肺损伤测量指标是否因性别而异并导致结局差异尚不清楚。

方法：在这项大型多中心回顾性队列研究中，研究人员分析了850例与COVID-19相关的AHRF的自主呼吸患者，这些患者在入院时接受了早期胸部CT检查。定量CT分析提供了肺密度、体积、质量和叠加压力（SP）（一种CT衍生的重力应激估计值）的测量指标。按性别分层分析比较了形态学、生理学和结局变量。多变量逻辑回归模型确定了死亡率的独立预测因子。

结果：在850例患者（35%为女性）中，尽管磨玻璃影和实变的比例相似，但男性表现出更大的肺体积（2.91 vs. 2.28 L，p < 0.001）、更大的肺质量（1.14 vs. 0.93 kg，p < 0.001）和更高的SP（5.79 vs. 5.21 cmH₂O，p < 0.001）。在多变量模型中，年龄较大（比值比[OR] 1.08，95%置信区间[CI] 1.06–1.11；p < 0.001）、较低的PaO₂/FiO₂（OR 0.99，95% CI 0.98–0.99；p < 0.001）、较高的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分（SOFA ≥ 2时OR 2.67，95% CI 1.43–4.98；p = 0.002）、较高的全局SP（OR 1.18，95% CI 1.05–1.34；p = 0.005）和男性性别（OR 1.76，95% CI 1.06–2.92；p = 0.028）与死亡率风险增加独立相关。在中介分析中，全局SP对死亡率的影响似乎不受男性性别的中介作用（系数0.00）。

结论：与COVID-19相关的AHRF的男性患者表现出比女性更高的全局SP，反映了更大的重力肺负荷和机械劣势。全局SP和男性性别均与死亡率独立相关，且没有证据表明男性性别对死亡率起中介作用。这些发现表明，除了解剖和机械差异外，生物和激素因素可能也导致了在男性中观察到的疾病严重程度增加。

在急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）及COVID-19相关研究中，性别差异已被反复报道，但计算机断层扫描（CT）衍生的肺损伤指标是否因性别而异并影响结局尚不明确。为此，研究人员利用CT-COVID19多中心研究组的数据，开展了一项大型回顾性队列研究，旨在评估定量CT特征在不同性别间的差异，并探讨叠加压力（SP，一种反映重力应力的CT衍生参数）是否介导性别相关的结局差异。该研究纳入了850例自主呼吸的COVID-19相关AHRF患者（35%为女性），所有患者均在入院早期接受胸部CT检查。研究发现，男性患者虽与女性具有相似的影像学肺损伤程度（磨玻璃影和实变比例），但表现出更大的肺体积、肺质量和更高的全局SP，且这些差异与更严重的低氧血症和更高的死亡率相关。该研究强调，CT衍生的SP不仅反映了机械负荷的性别特异性差异，还独立于性别预测死亡率，提示解剖、机械及生物/激素因素共同作用于男性更高的疾病严重性。论文发表在《Intensive Care Medicine Experimental》上。

研究人员采用的关键技术方法包括：样本来自CT-COVID19多中心研究组（850例自主呼吸的COVID-19相关AHRF患者，入院早期胸部CT）；利用深度学习卷积神经网络（CNN）自动分割肺区域，并通过人工审核调整；计算十个定量参数，包括肺密度、体积、质量、全局及区域SP（区域SP按背腹向和基底-尖向分层计算）；使用多变量逻辑回归分析评估死亡率独立预测因子，并通过中介分析检验性别在SP与死亡率关系中的作用。

**研究结果**

**研究人群**：850例患者中，女性296例（35%），男性554例（65%）。两组在体质指数（BMI）和合并症总体发生率上相似，但女性更常患有免疫介导疾病和甲状腺功能异常。男性入院时淋巴细胞计数更高，体温稍高，肾功能和肝功能指标（肌酐、尿素、CPK、胆红素、转氨酶）更高，且PaO₂/FiO₂更低，提示更严重的低氧血症。

**CT定量分析**
- **全肺分析**：男性肺总体积、肺质量、肺高度均显著大于女性（均p<0.001），全局SP也更高（5.79 cmH₂O vs. 5.21 cmH₂O，p<0.001），而肺密度及损伤、磨玻璃影、实变比例无性别差异。
- **损伤空间分布**：男性背腹向密度梯度更陡（-65 HU vs. -53 HU，p<0.001），基底-尖向梯度无差异。在基底区域，男性区域SP更高，且SP沿背向分布的差异主要集中在背侧第七至第十层。男性在背侧、腹侧及中央区域均具有更大的肺体积和质量，背侧磨玻璃影比例略高（0.44 vs. 0.41，p=0.034）。疾病累及范围（四个象限分布）无性别差异。

**CT参数与血气分析的关系**：肺密度、肺质量和SP与PaO₂/FiO₂呈负相关，肺气体体积呈正相关，这些关联在男性中更强；PaCO₂与CT参数的关联非常弱，仅在男性中有微弱趋势。

**结局与未调整生存分析**：男性重症监护室（ICU）入住率更高（19% vs. 11%，p=0.005），有创通气需求更多（21% vs. 14%，p=0.044），限制生命维持治疗决策更频繁（25% vs. 18%，p=0.049）。住院死亡率和ICU死亡率均显著高于女性（33% vs. 23%，p=0.002；45% vs. 23%，p=0.030）。Kaplan-Meier生存分析显示男性90天生存率更低（log-rank p=0.0039）。

**多变量分析与中介分析**：多变量逻辑回归显示，年龄增长（OR 1.08）、PaO₂/FiO₂降低（OR 0.99）、SOFA评分≥2（OR 2.67）、全局SP升高（OR 1.18）及男性性别（OR 1.76）均独立增加住院死亡风险。中介分析表明，全局SP对死亡率的强预测作用（系数0.31）并不通过男性性别介导（中介系数0.00）。此外，全局SP与性别的交互项不显著（p=0.135），且肺高度在调整后不独立预测死亡率，进一步支持SP的独立预后价值。

**讨论部分总结**：研究证实，男性COVID-19相关AHRF患者因肺高度更大、机械负荷更重而表现出更高的全局SP，这解释了部分性别间的结局差异。生物因素（如性激素对炎症和血管通透性的调节）与解剖/机械差异共同作用，使得男性更易发生重力性肺塌陷和自戕性肺损伤。SP作为一种CT衍生的力学脆弱性生物标志物，可补充传统生理参数用于风险分层和个体化治疗（如早期俯卧位或通气设置）。研究局限性包括回顾性设计、CT采集异质性、动态变化未评估、无直接呼吸努力测量等。

**研究结论**：综上，生物学性别可能调节COVID-19相关AHRF中肺形态、力学与结局的关系。男性患者肺尺寸更大、SP更高，反映沿重力轴施加的流体静力负荷更大。全局SP和男性性别均独立预测死亡率，表明除解剖和机械差异外，生物和激素因素亦参与男性更重的病情。SP作为有前景的CT衍生生物标志物，可整合成像与生理评估，有助于制定精准通气策略并推进急性呼吸衰竭的精准医疗。