《JACC: Advances》：Disproportionate Risk of Cancer Following Diagnosis of Peripheral Artery Disease
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背景：癌症与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是导致死亡的主要原因，且共有多种风险因素。人群水平与机制研究支持CVD与癌症之间的因果关联。近期临床前研究表明，外周动脉疾病（peripheral arterial disease
背景：癌症与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是导致死亡的主要原因，且共有多种风险因素。人群水平与机制研究支持CVD与癌症之间的因果关联。近期临床前研究表明，外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）可能赋予独特的癌症风险，但PAD对癌症发病率的特定贡献——以及该风险是否超过其他类型CVD——仍不明确。
目的：研究旨在检验PAD是否为癌症的独立风险因素，以及其是否与比其它形式CVD更高的癌症风险相关。
方法：研究人员利用MarketScan研究数据库（2013-2023）进行了一项回顾性队列研究。连续覆盖≥36个月的≥40岁成年人被分类为患有PAD、非PAD CVD或无CVD。主要结局是首次癌症发生的时间，采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment-weighted, IPTW）Fine-Gray亚分布风险模型进行分析，并调整共享风险因素。
结果：研究队列包括87,594名PAD患者、917,680名非PAD CVD患者和4,303,899名无CVD患者。多变量调整的逆概率治疗加权回归控制共享风险因素后显示，PAD患者的癌症风险高于非PAD CVD患者（亚分布风险比[subdistribution HR]：1.027；95% CI：1.001-1.053；P = 0.044）以及无CVD者（亚分布HR：1.158；95% CI：1.129-1.187；P < 0.0001）。对20种最常见癌症的个体分析显示，PAD与特定恶性肿瘤存在关联。
结论：在控制共享风险因素后，PAD患者经历了多种癌症的更高风险。
**研究背景**
癌症与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是全球主要死亡原因，两者常因共享风险因素（如吸烟）而并存。近年来，流行病学与机制研究提示CVD可能直接促进癌症发生。例如，心肌梗死（myocardial infarction, MI）、心力衰竭及外周缺血动物模型发现，循环因子、骨髓造血及系统性炎症可驱动肿瘤进展。值得注意的是，不同CVD类型对癌症风险的影响存在差异：动脉粥样硬化性CVD（atherosclerotic CVD）与非动脉粥样硬化性CVD相比，与更显著的癌症风险升高相关，提示动脉粥样硬化发病机制可能具有独特致癌性。外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）作为动脉粥样硬化的常见表现，虽直接死亡率较低，但既往研究显示PAD患者非CVD死亡率（包括恶性肿瘤）显著升高。EUCLID试验中，9%的PAD症状患者在30个月中位随访期内死亡，其中41%为非CVD原因，18%为恶性肿瘤。此外，小鼠后肢缺血（hind limb ischemia, HLI）模型发现，免疫调节改变可加速肿瘤生长。然而，PAD是否独立于共享风险因素增加癌症风险，以及其风险是否超过其他CVD类型，既往缺乏大规模人群证据。为此，研究人员开展本研究，以验证“PAD诊断与癌症风险增加相关”的假设。该论文发表于《JACC: Advances》。
**主要关键技术方法**
研究人员使用Merative MarketScan研究数据库（2013-2023年，含约1.61亿患者去标识化数据，其中1.113亿有死亡信息）进行回顾性队列研究。纳入≥40岁、连续覆盖≥36个月的成年人，经24个月导入期后优先分类为：PAD组（n=87,594）、非PAD CVD组（n=917,680）及无CVD组（n=4,303,899）。采用国际疾病分类（International Classification of Disease, ICD）-9/10代码定义疾病状态（PAD诊断标准：≥2次门诊代码或1次住院代码或1次手术代码）。主要结局为首次癌症发生时间，以死亡为竞争风险，使用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment-weighted, IPTW）Fine-Gray亚分布风险模型分析，并调整年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症、慢性肾病及吸烟等协变量。此外，针对吸烟编码低敏感性进行定量偏倚分析，并限定吸烟者亚组分析。
**研究结果**
**患者特征**：PAD组平均年龄72.6±12.5岁，非PAD CVD组63.4±12.3岁，无CVD组54.6±9.4岁；PAD组糖尿病（56.2%）、高血压（88.3%）、高脂血症（80.2%）、慢性肾病（16.7%）及吸烟（24.0%）比例均显著高于其他两组（P<0.0001）。
**累积发病率**：在竞争风险下，PAD组5年癌症累积发病率为18.84%（95% CI: 18.47%-19.20%），非PAD CVD组为15.11%（15.00%-15.23%），无CVD组为9.24%（9.19%-9.28%）。PAD较无CVD的绝对超额风险为9.6%，较非PAD CVD为3.7%。
**多变量调整风险**：IPTW Fine-Gray模型显示，PAD患者癌症风险显著高于无CVD者（亚分布风险比[subdistribution HR, SHR]: 1.158; 95% CI: 1.129-1.187; P<0.0001）及非PAD CVD者（SHR: 1.027; 95% CI: 1.001-1.053; P=0.044）。亚组分析中，PAD与冠心病（coronary artery disease, CAD）比较无显著差异（SHR: 0.992; 95% CI: 0.964-1.021; P=0.582），但PAD风险显著高于心力衰竭（heart failure, HF）组（SHR: 1.073; 95% CI: 1.044-1.102; P<0.0001）。
**吸烟相关分析**：在仅限吸烟者亚组中，PAD相比非PAD CVD的癌症风险显著增加（SHR: 1.209; 95% CI: 1.126-1.298; P<0.0001）。定量偏倚分析提示，吸烟错误分类不足以完全解释PAD vs 无CVD及PAD vs HF的关联，但可能解释PAD vs 非PAD CVD的部分关联。
**特定癌症风险**：与无CVD相比，PAD患者有8种癌症风险显著升高（包括食管、胃、结直肠、肝、胰腺、肺、肾及头颈癌）。与非PAD CVD相比，PAD患者中食管癌、女性生殖癌、肺癌、骨癌、胃癌及头颈癌风险显著升高。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究证实PAD患者在控制共享风险因素后，癌症风险显著高于无CVD者及非PAD CVD者，且多癌种风险升高，提示需加强该人群的癌症筛查依从性。结果与既往德国保险数据库研究（未控制吸烟）及社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC，仅区分肺癌）一致，但本研究因样本量大，可解析更多癌种的风险差异。机制上，动物实验表明外周缺血致骨髓造血表观遗传改变（如HLI模型后骨髓移植促进肿瘤生长），患者PAD中亦观察到类似髓系细胞变化，可能解释血运重建后癌症风险持续。遗传学层面，百万退伍军人计划全基因组关联研究（GWAS）发现PAD特异性变异（如CHRNA3与尼古丁依赖、F5与血栓倾向），可能影响癌症易感性。
**结论**：PAD患者经历多种癌症的更高风险，在控制共享风险因素后仍然存在。该发现支持动脉粥样硬化性疾病与癌症之间的直接联系，并建议对PAD患者严格执行癌症筛查指南。研究局限性包括：回顾性观察设计无法建立因果联系；可能存在残余混杂；医保索赔数据中吸烟代码灵敏度低导致低估；非比例风险提示亚分布HR应解释为随访期间平均关联而非恒定效应。
