在癌细胞中，皮克蒂利西布与营养压力通过PI(4,5)P2依赖性的巨胞饮作用失调共同诱导有丝分裂

《Cell Death & Disease》：Pictilisib and nutrient stress synergize to induce methuosis via PI(4,5)P2-dependent macropinocytic dysregulation in cancer cells

　　

摘要

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的异常激活是许多癌症的驱动因素，但像Pictilisib这样的PI3K抑制剂往往只能引发细胞停滞而非细胞毒性，从而限制了其治疗潜力。本研究表明，PI3K抑制与营养压力结合可触发一种非凋亡性的程序性细胞死亡形式——methuosis，其特征是巨胞饮体的功能紊乱。这种反应仅发生在那些在PI3K被抑制后仍能维持巨胞饮作用的PI3K异常癌细胞中。与methuosis相关的空泡源自那些保留内体标记但无法与溶酶体融合的巨胞饮体。实验表明，EIPA和巴afilomycin A1能够抑制巨胞饮作用，而AKT抑制剂MK2206则无此效果，这证实需要直接抑制PI3K，而非AKT信号通路。从机制上讲，PI3K阻断会阻止磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P₂）转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PI(3,4,5)P₃），导致PI(4,5)P₂在正在内化的巨胞饮体膜上积累。这种异常的PI(4,5)P₂积聚会损害多种离子通道的功能，打破细胞内的渗透平衡。离子平衡失调会引发水通道蛋白-1介导的水分流入，进而导致空泡急剧膨胀并最终引发细胞死亡。尽管Pictilisib能激活有助于细胞存活的自噬作用，但这并不能防止由methuosis引发的细胞毒性。在异种移植模型中，饮食限制与Pictilisib联合使用可抑制肿瘤生长，同时还会出现明显的肿瘤内空泡化现象。这些研究结果表明，通过结合PI3K抑制与营养限制，可以利用PI(4,5)P₂依赖性的巨胞饮体功能紊乱，将细胞停滞反应转化为由methuosis驱动的细胞毒性，从而为提高针对PI3K的癌症治疗效果提供合理的药物与饮食干预策略。