由HAAO生成的喹啉酸可促进FDPS依赖的AR信号传导，并增强前列腺癌对联合治疗的敏感性

《Cell Death Discovery》：HAAO?derived quinolinic acid fuels FDPS?dependent AR signaling and sensitizes prostate cancer to combination therapy

　　

摘要

越来越多的证据表明，代谢重编程在前列腺癌的肿瘤微环境形成及免疫逃逸过程中起着重要作用。然而，色氨酸代谢在前列腺癌进展中的功能作用及其机制仍不清楚。通过单细胞转录组分析，我们发现了一种肿瘤细胞亚群，其特征为3-羟基邻苯二甲酸3,4-双加氧酶（HAAO）的高表达以及犬尿氨酸途径活性的增强。这类细胞会导致喹啉酸（QA）的积累，而QA是一种可能激活甲羟戊酸（MVA）途径的代谢中间体。从机制上来看，QA会直接与MVA途径的关键酶法尼基二磷酸合成酶（FDPS）结合并使其稳定，从而促进胆固醇的生物合成，进而推动雄激素受体（AR）驱动的转录程序。这种HAAO/QA-FDPS轴形成了色氨酸分解代谢与脂质代谢之间的代谢交互作用，有助于维持前列腺肿瘤的进展。此外，一个纳入了这一途径特征的整合预后模型比单独使用其他临床变量更具预测价值，且HAAO高表达的肿瘤对同时抑制犬尿氨酸途径和AR途径的治疗手段更为敏感。我们的研究揭示了前列腺癌中的一种新的代谢脆弱性，并为针对HAAO/QA-FDPS轴开展治疗提供了机制依据。

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。