EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者中阿莫瑞替尼联合或单独使用化疗的AENEAS2试验：一项开放标签、多中心、随机、对照的3期试验

《The Lancet Oncology》：Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial

　　李志明|胡杰|陈建华|于岩|孟向焦|董晓荣|胡彦平|季英华|刘海峰|王伟波|宁芳玲|张志红|刘春玲|张志业|王启明|郑伟|王洪海|曲秀娟|陈振明|范少南|卢顺中国上海交通大学医学院上海胸科医院肺癌医学科上海肺癌中心摘要背景尽管第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，但其疗效往往受到药物耐药性和疾病进展的制约。鉴于奥莫瑞替尼已有的临床疗效和不良事件特征，我们旨在评估奥莫瑞替尼联合铂类化疗与单药治疗作为EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的疗效及不良事件情况。方法这项开放标签、多中心、随机、对照的3期AENEAS2试验在中国60家医院开展。符合条件者包括年龄至少18岁，东部合作肿瘤组体能状态为0–1级，未接受过任何治疗，经组织学或细胞学确认患有EGFR敏感突变（ex19del/L858R，可伴有或其他EGFR突变）的局部晚期或转移性NSCLC患者；若神经系统稳定，脑转移患者也可纳入。既往接受过EGFR-TKI治疗的患者被排除在外。患者以1:1的比例进行分层随机分配（每组6人），根据EGFR突变类型和基线时是否有脑转移，分别接受奥莫瑞替尼单药治疗（每日口服110毫克）或联合治疗（每日口服奥莫瑞替尼110毫克，同时在第1天开始，每21天为一个周期，共进行4–6个周期，给予培美曲塞500毫克/米2静脉注射，联合顺铂[75毫克/米2]或卡铂[血浆浓度-时间曲线下面积为5]静脉注射），之后再给予维持治疗（每日口服奥莫瑞替尼110毫克，每3周静脉注射培美曲塞500毫克/米2一次）。主要终点为无进展生存期，由盲法独立中央评审委员会（BICR；RECIST 1.1版）评估。疗效分析在包含所有随机分配患者的完整分析集中进行，安全性分析则在至少接受过一次试验药物治疗的患者中开展。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT04923906，目前仍在进行中，但已停止招募受试者。研究结果2021年8月4日至2024年6月18日期间，共有1011名患者接受了资格评估，其中624名患者被随机分配（中位年龄59.0岁，IQR为52.0–66.0岁；337名[54%]为女性，287名[46%]为男性）。其中310名[50%]患者接受联合治疗，314名[50%]患者接受单药治疗。截至数据截止日（2024年6月18日），中位随访时间为23.4个月（IQR为20.5–26.5个月）。在完整分析集中，BICR评估的无进展生存期中位数，联合治疗组为28.9个月（95%置信区间为26.3个月，数值缺失），而单药治疗组为18.9个月（17.8–21.1个月），两者相比 hazard比[HR]为0.47，95%置信区间为0.37–0.60，log-rank检验p值小于0.0001。在任何一组中，发生率至少为20%的最常见3–4级不良事件包括中性粒细胞计数下降（联合治疗组304名患者中有168名[55%]，单药治疗组316名患者中有4名[1%]）、白细胞计数下降（分别为103名[34%]和1名＜1%]）以及血小板计数下降（分别为62名[20%]和2名[1%]）。联合治疗组有109名[36%]患者出现严重不良事件，单药治疗组有53名[17%]患者出现严重不良事件，其中最常见的包括血小板计数下降（分别为22名[7%]和0名）、中性粒细胞计数下降（分别为17名[6%]和0名）、白细胞计数下降（分别为13名[4%]和0名）以及贫血（分别为10名[3%]和2名[1%]）。联合治疗组有1名＜1%]患者死于治疗相关原因（脑病），单药治疗组有2名[1%]患者死于治疗相关原因（肺栓塞和伴有循环衰竭的呼吸衰竭）。解读奥莫瑞替尼联合化疗显著提高了无进展生存期。虽然该方案会导致更高的毒性，但通过剂量调整和符合临床实践的支持性治疗，这些副作用得以控制。需要长期随访来评估总生存期。AENEAS2研究为EGFR-TKIs及其联合应用治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的临床实践提供了依据。资金支持江苏汉斯药业集团以及教育部和上海市共建的临床转化科学协同创新中心。摘要的中文翻译见补充材料部分。引言肺癌仍是全球重大的健康问题，全球范围内80–85%的肺癌病例为非小细胞肺癌。1 NSCLC通常在晚期才被诊断出来，因此患者的生存率较低。2, 3, 4 将表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为NSCLC的一线治疗手段，虽能改善临床预后，但其疗效仍易受药物耐药性和疾病进展的影响。5, 6为克服这一难题，近期有一些研究探讨了通过联合用药提高治疗效果的策略。FLAURA2和MARIPOSA试验表明，奥西替尼联合化疗以及阿米万妥单抗联合拉泽替尼的治疗方案能显著延长无进展生存期（危险比分别为0.62，95%置信区间为0.49–0.79和0.70，95%置信区间为0.58–0.85）。7, 8 MARIPOSA和FLAURA2试验的最终总生存期分析结果也进一步支持了第三代EGFR-TKIs联合方案的临床应用价值（死亡危险比分别为0.75，95%置信区间为0.61–0.92和0.77，95%置信区间为0.61–0.96）。9, 10 然而，这类治疗方案可能会带来更高的毒性和更高的医疗成本。奥莫瑞替尼（HS-10296，由上海汉斯药业研发）是一种第三代EGFR-TKIs，它能选择性地抑制EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）以及T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的亲和力较低。11 AENEAS研究显示，奥莫瑞替尼单药治疗可作为EGFR Ex19del或L858R突变晚期NSCLC患者的一线治疗手段，且具有明确的疗效和毒性特征，12这也促使中国国家药品监督管理局批准该药物用于这一适应症。2025年6月，奥莫瑞替尼还获得了英国药品和医疗产品监管局的批准，商品名为Aumseqa，可用于治疗携带活化EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及携带EGFR T790M突变阳性基因的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。13研究背景在本研究之前，我们检索了2001年10月18日至2025年10月18日期间PubMed上的相关文献，检索关键词为“非小细胞肺癌”“酪氨酸激酶抑制剂”“表皮生长因子受体”“联合治疗”“一线治疗”，未设置语言限制。检索结果共找到两项3期临床试验（FLAURA2[NCT04035486]和MARIPOSA试验[NCT04487080]），这些试验报告了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（即奥西替尼和拉泽替尼）在联合治疗转移性NSCLC的一线治疗中的生存期数据。FLAURA2和MARIPOSA试验均表明，奥西替尼联合化疗以及阿米万妥单抗联合拉泽替尼的治疗方案能显著延长无进展生存期，进一步证明了前线联合治疗策略的临床优势。不过，这两项研究中L858R突变的发生率相对较低（FLAURA2研究中为38%，MARIPOSA研究中为40%）。本研究的价值AENEAS2研究显示，与奥莫瑞替尼单药治疗相比，奥莫瑞替尼联合化疗能显著提高患者的无进展生存期。此外，奥莫瑞替尼联合化疗并未出现新的安全问题。现有证据的意义AENEAS2研究的结果支持将奥莫瑞替尼联合化疗作为EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗选择。基于奥莫瑞替尼良好的临床疗效和安全性，这项3期AENEAS2试验旨在进一步比较奥莫瑞替尼联合铂类化疗与单药治疗在作为EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗时的疗效和不良事件情况。研究设计与参与者这项开放标签、多中心、随机、对照的3期临床研究在中国60家医院开展（详见附录2第42–43页）。我们纳入了年龄至少18岁，东部合作肿瘤组体能状态为0–1级，预计生存时间至少为12周的符合条件患者。所有患者均经AmoyDx EGFR检测确认患有EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。研究结果该试验从2021年8月4日持续到2024年6月18日。在2021年8月11日至2022年11月25日期间，共有1011名患者接受了资格评估，其中624名患者被随机分配（310名[50%]接受联合治疗，314名[50%]接受单药治疗；见图1）。有620名[99%]患者接受了指定的治疗方案，另有4名患者在随机分组后撤回知情同意书，因此未接受试验药物治疗。患者的性别、年龄等人口统计学特征及基线情况见表1。讨论作为第三项评估第三代EGFR-TKIs联合方案在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中应用价值的随机对照试验，AENEAS2研究显示，与奥莫瑞替尼单药治疗相比，奥莫瑞替尼联合铂类化疗能显著提高患者的无进展生存期。这一无进展生存期的改善幅度与其他全球性的3期试验结果一致。贡献者ZL和JH对这项研究做出了同等贡献，被列为共同第一作者。SL负责该研究的构思与设计，并负责数据的获取、分析及解读。ZL、JH、JC、YY、XM、XD、YH、YJ、HL、WW、FN、ZhihZ、CL、ZhiyZ、QW、WZ、HW、XQ和SL参与了研究的实施和数据收集工作。ZL、ZC、SF和XZ负责数据的核查与统计分析。这些临床研究人员与资金提供方不存在利益关联，所有作者均……数据共享如有需求，并符合一定的标准、条件和例外情况，汉斯药业将为那些参与过该公司资助的、针对已获批适应症药物的干预性临床研究的患者提供去标识化的个人数据访问服务。有意获取数据的人士可发送请求至[e-mail]。利益声明SL表示自己曾在汉斯药业、阿斯利康、辉瑞、百时美施贵宝、默克、生物技术公司、和记黄埔、InventisBio、上海复星医药集团、Simcere Zaiming Pharmaceutical以及HUYABlO International公司担任顾问；同时获得了阿斯利康、和记黄埔、百时美施贵宝、默克、恒瑞医药和贝奥恩公司的研究支持；还担任过Innovent Biologics公司的独立董事或董事会成员；此外还曾获得阿斯利康提供的演讲费。ZL则表示，在本研究之外，他还从阿斯利康、罗氏和辉瑞公司获得了个人报酬。致谢本研究得到了江苏汉斯药业集团以及教育部和上海市共建的临床转化科学协同创新中心的支持（项目编号分别为CCTS-202204、CCTS-202304和CCTS-202407PT，资助对象为SL）。我们衷心感谢所有参与本研究的患者及其家属，同时也感谢各参与机构的科研人员及工作人员的辛勤付出。此外，我们还要对支持这项研究的所有人士表示诚挚的感谢。