接受机械通气的脓毒症患者中，阿片类药物使用与 ventilator-associated pneumonia之间的剂量依赖性关联

《Respiratory Medicine》：Dose-dependent association between opioid administration and ventilator-associated pneumonia in sepsis patients receiving mechanical ventilation

　　

林盛伟|迟丽丹|陆文斌|金佩佩|王家锋|边金军

中国上海200433，海军医学大学长海医院麻醉学系

摘要

背景

本研究旨在探讨在重症监护室接受机械通气的患者中，阿片类药物使用与呼吸机相关肺炎风险之间的关联。

方法

我们采用回顾性队列设计，从重症监护医学信息库MIMIC-IV中提取数据。通过国际疾病分类代码确定呼吸机相关肺炎的诊断。运用逻辑回归和倾向评分匹配分析来评估阿片类药物暴露与呼吸机相关肺炎风险之间的关联。还通过亚组分析研究了糖尿病、充血性心力衰竭和慢性肺病等合并症的影响。

结果

在6978名患者中，有668人（9.6%）发生了呼吸机相关肺炎。高剂量阿片类药物组（芬太尼当量日剂量＞2.47毫克/天）的呼吸机相关肺炎风险显著升高（比值比：2.12，95%置信区间：1.77–2.54，P＜0.001）。经过倾向评分匹配后，高剂量阿片类药物组的呼吸机相关肺炎风险仍高于低剂量组（比值比：1.86，95%置信区间：1.52–2.27，P＜0.001）。次要研究结果表明，高剂量阿片类药物组在入住重症监护室后的7天内发生急性肾损伤的风险也更高（比值比：1.54，95%置信区间：1.35–1.76，P＜0.001）。此外，高剂量阿片类药物组的30天死亡率也更高（风险比：2.65，95%置信区间：2.24–3.13，P＜0.001）。

结论

我们的研究结果表明，阿片类药物的使用与呼吸机相关肺炎风险的增加之间存在显著关联，尤其是在伴有特定合并症的脓毒症患者中。这些结果强调了在重症且需要机械通气的患者中，需谨慎制定阿片类药物的给药方案。

引言

脓毒症是一种由机体对感染的反应异常所导致的危及生命的器官功能障碍，是全球重症监护室死亡的主要原因之一[1]。在美国，脓毒症占所有重症监护室住院患者的20%以上，而接受机械通气的患者的发病率和死亡率尤其高[2]。

对于需要机械通气的脓毒症患者来说，疼痛管理是一个重大挑战。阿片类药物仍是这类患者镇痛治疗的基石，目前的国际指南也强烈建议将其用于镇静和缓解不适[3,4]。然而，越来越多的证据表明，这类药物可能会产生剂量依赖性的免疫抑制作用，包括淋巴细胞增殖受损、巨噬细胞吞噬功能下降以及自然杀伤细胞功能受抑[[5], [6], [7]]。这些免疫功能的改变可能使患者更容易发生院内感染，尤其是呼吸机相关肺炎[8]。

阿片类药物暴露与脓毒症患者肺部并发症之间的关联机制是多方面的。临床前研究表明，阿片类药物可以：（1）破坏肠道屏障的完整性，从而导致细菌移位[9,10]；（2）通过中枢性呼吸抑制改变呼吸功能[11]；（3）通过μ-阿片受体介导的途径影响肺部免疫监视功能[12]。在临床中，阿片类药物的使用与机械通气时间延长以及重症监护室获得性感染率上升有关[13]，不过阿片类药物与呼吸机相关肺炎风险之间的剂量-反应关系目前尚不完全清楚。

这一知识空白具有重要的临床意义。虽然有一些研究探讨了阿片类药物与脓毒症患者死亡率的关联[14,15]，但很少有研究专门探讨机械通气脓毒症患者中阿片类药物与呼吸机相关肺炎之间的关系，尤其是那些采用剂量分层分析的研究。我们利用MIMIC-IV数据库，对脓毒症患者中阿片类镇痛药物的剂量与呼吸机相关肺炎发病率之间的关系进行了研究，并对一系列潜在的混杂因素进行了严格调整。

章节节选

数据来源

我们分析了MIMIC-IV数据库中的数据，该数据库是一个公开的重症监护数据集，包含了贝斯以色列女执事医疗中心收治患者的去识别化记录。该数据库由麻省理工学院管理，由于数据已匿名化，因此无需获得知情同意即可使用，相关研究已获得机构审查委员会的批准。作者陆文斌获得了数据使用的伦理许可（CITI编号：50992435）。

人群选择标准

我们纳入了年龄在18岁及以上、患有脓毒症的成人重症监护室患者（依据Sepsis3.0标准）

基线特征

在2008年至2019年的研究期间，我们共发现了22,542名患有脓毒症的危重患者，其中6978名符合纳入标准，即他们需要接受机械通气并且使用了阿片类镇痛药物（见图1）。按照阿片类药物剂量进行分组后，高剂量组（n=3489）的患者更有可能是女性（42%对比36%）、年龄更小（63岁对比68岁），而且非白人种族的比例也更高（40%对比31%），这些差异均具有显著性（P＜0.001）。这些患者的病情也更为严重

讨论

我们这项大规模的回顾性队列研究提供了有力证据，表明阿片类药物的使用与机械通气脓毒症患者发生呼吸机相关肺炎的风险增加之间存在独立关联，且存在明显的剂量-反应关系。研究结果显示，芬太尼当量剂量每增加1毫克/天，呼吸机相关肺炎的发病风险就会增加16%（比值比：1.16，95%置信区间：1.13–1.19），高剂量组患者的风险更为明显

结论

总之，我们的研究为阿片类药物的使用与机械通气脓毒症患者呼吸机相关肺炎风险增加之间的剂量依赖性关联提供了有力证据，而且在某些易感亚组中的效应尤为显著。这些研究结果强调了在重症监护领域需谨慎使用阿片类药物，同时也为针对这类高风险群体开发更安全的镇痛策略提供了依据。

伦理声明

本研究所使用的MIMIC IV数据库已获得麻省理工学院机构审查委员会的批准，且其中不包含任何受保护的健康信息。

发表同意书

无需提供。

数据与材料的获取方式

本研究所使用的数据集可应合理请求向第一作者及通讯作者获取。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金的支持（项目编号：82272205）。

CRediT作者贡献说明

林盛伟：概念构思、数据整理、正式分析、研究实施、方法设计、软件应用、结果可视化、初稿撰写、论文修改与润色。迟丽丹：研究实施、方法设计、软件应用。陆文斌：研究实施、方法设计、软件应用、研究监督、结果验证、结果可视化。金佩佩：数据整理、正式分析、项目管理、资源协调、软件应用。王家锋：正式分析、研究监督、结果验证、结果可视化。边金军：正式分析，

利益冲突声明

我们声明，本研究的内容和结果不存在任何利益冲突。所有作者都公开说明了自己与可能影响研究结果解读或呈现的任何个人或组织之间的财务或个人关系。

致谢

林盛伟和迟丽丹是本研究的共同第一作者，王家锋和边金军是本研究的共同通讯作者。我们衷心感谢所有参与本研究并协助数据收集工作的患者。同时，我们也感谢中国国家自然科学基金提供的财政支持。