《Thrombosis Research》：Postoperative thrombosis in patients with hemophilia and malignancy: Mechanisms and perioperative prevention and management — A scoping review
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Lisha Zhao|Yanyan Xie|Zhenyu Yan中国河北省唐山市华北理工大学附属医院血液科，邮编063000摘要血友病传统上被视为一种低凝血功能疾病，但这类患者在术后出现静脉血栓栓塞症的情况，尤其是在存在恶性肿瘤时，却对这一观点提出了挑战。与癌症相关的以及手术诱发
Lisha Zhao|Yanyan Xie|Zhenyu Yan
中国河北省唐山市华北理工大学附属医院血液科，邮编063000
摘要
血友病传统上被视为一种低凝血功能疾病，但这类患者在术后出现静脉血栓栓塞症的情况，尤其是在存在恶性肿瘤时，却对这一观点提出了挑战。与癌症相关的以及手术诱发的促凝因素，再加上围手术期的因子替代治疗、旁路制剂或非因子疗法，可能会暂时使患者的状态从低凝血功能转变为促凝状态，从而形成一个治疗窗口较窄的阶段，在此期间出血和血栓形成都会带来严重临床问题。
本综述旨在汇总现有关于患有恶性肿瘤的血友病患者术后血栓形成的机制和临床证据，并明确这些证据是直接的、间接的还是推断得出的。我们提出了一种以多学科团队为基础的实际框架，用于风险评估、诊断、预防和治疗，同时认识到该框架在如此罕见的群体中尚未得到验证。
我们通过MEDLINE（PubMed）、Embase、Web of Science以及Cochrane Library进行了全面的范围综述，涵盖2000年至2025年的相关文献。此外还手工检索了各大学会的指南和共识文件。针对同时患有血友病和恶性肿瘤的患者的术后VTE的直接证据极为有限；因此，我们将直接与血友病相关的围手术期证据与间接的癌症手术相关证据以及用于背景分析的机制证据分开处理。
目前可用的血友病围手术期数据主要来自骨科研究队列，无法反映血友病患者在癌症手术后发生术后VTE的情况。已报道的血栓形成类型包括深静脉血栓形成、肺栓塞、导管相关血栓形成，较少见的有动脉血栓事件。因此，风险评估应综合考虑患者个体因素、癌症生物学特征、手术情况、止血治疗的强度，以及FVIII/FIX水平的峰值和谷值监测。像aPTT和D-二聚体这样的常规实验室检测往往不可靠，所以在临床怀疑VTE时，应以影像学检查作为首选诊断手段。
我们提出了一个四层级的VTE风险评估框架，作为一种实用的组织工具，而非经过验证的预测模型。只有在经过个性化的出血与血栓风险评估、确保手术止血稳定、因子水平充足，以及从术前规划到术后护理全程保持多学科团队沟通之后，才考虑使用药物性血栓预防或治疗性抗凝治疗。
未来的研究应侧重于建立前瞻性登记系统、制定标准化的结局定义，以及验证全球通用的凝血检测方法，从而为这一不断发展的治疗领域提供更好的建议和管理策略。
引言
血友病是一组遗传性出血性疾病，其特征是凝血因子VIII（A型血友病）或IX（B型血友病）缺乏。传统上，血友病被认为是一种低凝血功能疾病，患者被认为具有“天然抗凝”能力，因而不会发生血栓事件[1]。这一观点影响了围手术期的管理策略，重点在于预防出血。然而，越来越多的临床观察和机制研究结果对这一假设提出了挑战。在血友病患者中，尤其是接受手术、需要大量因子替代治疗、年龄较大或患有恶性肿瘤的情况下，深静脉血栓形成、肺栓塞、导管相关血栓形成以及动脉血栓形成等血栓事件越来越常见[2]、[3]、[4]。
恶性肿瘤本身也是一种已知的促凝状态，其形成与肿瘤相关的凝血激活、全身性炎症以及内皮功能障碍有关[5]、[6]。手术则会通过组织损伤、患者活动受限以及围手术期炎症进一步增加血栓形成的风险[7]。虽然癌症手术中建议进行常规的药物性血栓预防，但对于血友病患者而言，遗传性出血疾病与强烈的获得性促凝因素共同存在，给临床治疗带来了巨大挑战。
这一挑战可以通过“凝血功能动态平衡”这一概念来理解。在血友病中，基线时的低凝血功能是由内源性凝血途径的缺陷所导致的[8]，但恶性肿瘤和手术会引入强大的促凝因素，部分抵消这些缺陷的影响[9]。围手术期的止血管理通常涉及高剂量的因子替代治疗或使用旁路制剂，这可能会进一步使凝血功能从低凝状态转向高凝状态。因此，接受癌症手术的血友病患者既有可能出现出血问题，也有可能发生血栓形成，有时两者还会同时出现[2]、[10]。
尽管人们对这一问题越来越重视，但用于指导这类患者围手术期血栓预防和管理的证据仍然十分有限。大多数数据来自小型研究队列、病例系列或专家意见，且很少考虑到癌症的特殊性。此外，血友病治疗技术的快速发展也使得临床决策更加复杂，尤其是在恶性肿瘤的情况下[11]、[12]。鉴于这些挑战，显然需要一种全面的方法来管理患有血友病和恶性肿瘤的患者的围手术期血栓风险。
本范围综述旨在总结可能导致这类患者术后血栓形成的机制，对现有的临床证据进行批判性评价，并提出一种基于多学科团队的围手术期管理框架。该框架旨在为个性化讨论提供支持，而非作为经过验证的指导方针或共识声明。
章节节选
方法
本综述按照PRISMA-ScR报告指南以及Joanna Briggs Institute的现行方法学指导要求，被设计为并作为一项范围综述进行撰写和汇报。
动态平衡模型
传统上，血友病的特征是内源性凝血途径活性降低以及凝血酶生成受阻，从而导致基线上的“低凝血功能”表现。然而，在围手术期，尤其是对于患有恶性肿瘤的患者而言，凝血功能的总体状态可能会随时间发生动态变化，从而为术后血栓形成创造出现实意义上的风险窗口。这种“动态平衡”可以理解为三种因素共同作用的结果：(i)与癌症相关的因素
发病率与表现形式
关于同时患有血友病和恶性肿瘤的患者的术后VTE的直接证据极为有限。目前还没有找到能够准确统计这类患者癌症手术后术后VTE发病率的可靠研究队列。大多数与血友病相关的围手术期数据来自骨科手术，尤其是关节置换术，因此不能将其视为癌症手术的直接证据。
在Buckner等人开展的一项前瞻性多中心研究中[46]，研究对象为
诊断与监测：实用的围手术期流程
在血友病患者中，术后VTE可能容易被忽视，因为出血风险在临床上更为突出，而且在进行因子校正或采用非因子疗法后，常规的凝血功能检测结果可能具有误导性。诊断应以临床判断和影像学检查为主，实验室检测则应作为辅助手段，而非决定性依据。
预防：风险分层与血栓预防措施
预防工作应从假设出血和血栓形成都有可能发生的角度出发。由于直接证据不足，其目标并非应用固定的预防规则，而是在每个围手术期节点明确出血与血栓形成之间的权衡关系。
已出现的血栓的形成管理：在止血保障下的抗凝治疗
一旦确诊为VTE，就需要同时考虑血栓的严重程度、手术中的出血风险以及因子水平能否得到有效维持。对于肺栓塞、近端深静脉血栓形成、病情进展迅速的血栓形成情况，或是伴有症状的导管相关血栓形成，必须立即采取相应措施；而对于在高出血风险时段出现的孤立性远端血栓，则可能需要多学科团队进行更为仔细的讨论。
存在抑制剂的患者
对于存在抑制剂的患者，治疗难度较大，因为常规的FVIII/FIX因子替代治疗无效，而旁路制剂则可能增加凝血酶的生成[14]、[15]。除非血栓形成风险极高，且多学科团队认为其益处大于出血风险以及促凝效应带来的风险，否则一般避免使用药物性预防措施。如果出现危及生命的血栓形成，可以考虑使用如UFH这样的可逆性抗凝剂，同时需进行密切的临床监测，并提前准备好相应的止血救援方案
基于多学科团队的围手术期工作流程
在血友病合并癌症的手术中，多学科团队至关重要，它是将谨慎的双重风险管理策略付诸实践的基础。该团队应包括血液科或血友病治疗中心、外科、麻醉科、肿瘤科、药学部门、护理团队、康复团队，以及具备因子检测和抑制剂检测能力的凝血实验室[54]。
应制定一份简明的书面计划，明确指定止血治疗负责人和手术治疗负责人，同时确定因子水平的目标值及监测方案
未来发展方向与研究重点
由于这类患者数量稀少、临床情况复杂，加之血友病治疗技术发展迅速，血友病合并恶性肿瘤患者的术后血栓形成管理仍存在诸多不确定性。通过本综述，可确定以下几项研究重点：
前瞻性登记系统。建立多中心前瞻性登记系统，收集接受癌症手术的血友病患者的相关数据，包括VTE的发病率、表现形式、风险因素等信息
结论
血友病合并恶性肿瘤患者的术后血栓形成是一种具有临床重要意义但往往被忽视的并发症。传统上认为血友病是一种“天然抗凝”状态，但癌症引发的高凝状态、手术诱因以及止血治疗带来的医源性促凝效应共同作用，对这一观点提出了挑战。这种“凝血功能动态平衡”使得血友病患者有可能在短时间内从低凝血功能状态转变为促凝状态
CRediT作者贡献说明
Lisha Zhao：负责文章的初稿撰写、方法学研究、数据收集与分析工作。Yanyan Xie：负责监督工作、资源协调、方法学研究、数据分析工作。Zhenyu Yan：负责监督工作、软件使用、资源协调、项目管理、方法学研究、资金筹集以及研究概念的构建工作。
