综述：用于癌症诊疗一体化的纳米酶工程：化学设计、催化智能与转化肿瘤学前沿

《Translational Oncology》：Engineering nanozymes for cancer theranostics: Chemical design, catalytic intelligence, and translational oncology frontiers

　　

纳米酶代表了化学、纳米技术与生物医学的变革性融合，催生出新一代酶模拟纳米材料。不同于仅在狭窄生理范围内发挥最佳功能的天然酶，纳米酶表现出卓越的结构适应性、可调控的催化活性以及更优异的稳定性，因此在转化生物医学与肿瘤学应用中展现出高度前景。该综述聚焦于支配纳米酶性能的化学指导设计原则，强调组成、尺寸、形貌、晶面、缺陷工程以及表面功能化如何共同影响其催化行为。论述涵盖了多种酶样活性，如过氧化物酶（POD）样、氧化酶（OXD）样、过氧化氢酶（CAT）样和超氧化物歧化酶（SOD）样活性，以及多酶与级联催化机制及其基础化学本质。进一步地，该综述探讨了纳米酶广泛的生物医学应用版图，包括生物传感、诊断、肿瘤微环境（TME）调控、活性氧（ROS）介导的癌症治疗、抗菌与抗氧化干预、成像、诊疗一体化以及组织工程。文章特别强调纳米酶在癌症诊断、靶向治疗、癌症纳米诊疗一体化以及精准肿瘤学中的新兴作用。尽管已取得显著进展，但毒性、底物特异性、体内稳定性以及大规模重复性等问题仍然存在。化学理性设计、计算建模、绿色合成以及与智能纳米医学策略的整合进展，有望解决这些局限。总体而言，该综述强调，化学不仅驱动纳米酶的创制，也引导其演化为下一代肿瘤学与生物医学平台，从而为转化癌症医学提供精确、多功能且面向患者个体化的治疗策略。

Introduction

文章首先从天然酶的局限性切入，指出天然酶虽具有极高的生物催化效率和选择性，但在温度、pH范围、制备成本及大规模纯化方面存在明显不足。基于这一背景，纳米技术的发展推动了纳米酶这一新型酶模拟纳米材料体系的兴起。文中回顾了纳米酶概念的形成，即在发现Fe₃O₄纳米颗粒具有过氧化物酶样活性之后，该领域迅速拓展。作者强调，纳米酶并不依赖氨基酸残基或蛋白质折叠来实现催化，而是依赖表面原子、配位环境、缺陷结构以及电子转移特性等可化学调控因素产生反应活性。正因如此，纳米酶在极端pH、高温及氧化应激条件下仍能保持功能，从而在诊断、治疗和环境健康等生命科学方向展现显著优势。

随后，文章进一步论述纳米酶之所以受到高度关注，本质上源于化学与生物学界面的深度融合。化学研究人员能够通过调控原子结构、粒径和组成来模拟天然酶活性中心，而生物医学研究者则关注其在生物传感、疾病治疗和再生医学中的应用潜力。文中以Fe₃O₄纳米酶和CeO₂纳米酶为例，分别说明其在ROS生成和抗氧化防护中的代表性功能，表明“化学定向设计”已经直接转化为面向肿瘤治疗和神经退行性疾病干预的具体策略。文章据此指出，纳米酶研究并非仅是天然酶替代，而是借助纳米材料化学工程实现催化活性精准控制、功能可调和多任务整合的新范式。

在研究定位上，本文旨在系统综述纳米酶的化学设计原则、催化机制及其生物医学应用，尤其强调其在癌症诊断、肿瘤微环境调控、靶向治疗和癌症诊疗一体化中的转化潜力。作者同时指出，当前领域仍存在催化特异性不足、结构—活性关系（SAR）理解不充分、长期毒性和临床标准化欠缺等关键障碍，因此有必要从机制层面综合审视纳米酶工程的研究进展与未来路径。

Chemistry of nanozyme design

本部分围绕纳米酶设计的化学基础展开，强调纳米酶催化活性并非来自蛋白质折叠，而是取决于空间结构、表面性质、电子结构及辅因子定位等化学因素。因此，纳米酶是一类高度可调体系，可通过精确选择材料组成与结构实现稳定性、活性和选择性的协同优化。文章认为，实现生物医学应用的前提是对纳米酶催化性质进行理性设计和优化。

Fundamental principles of enzyme mimicry

文章指出，天然酶之所以高效，在于其能够稳定过渡态并降低活化能，而纳米酶则通过表面原子、催化中心和价态循环在纳米尺度上模拟这一过程。以Fe²⁺/Fe³⁺表面氧化还原对为例，其行为可类比辣根过氧化物酶血红素活性中心的过氧化物酶样反应。与天然酶不同，纳米酶不具有多肽骨架，但其催化中心的数量、可及性和反应性可以通过合成过程进行调节。作者据此强调，酶模拟的核心并非复制天然酶全部结构，而是在化学层面重构其关键催化逻辑，这构成了新一代催化纳米材料设计的基础。

Material classes used for nanozymes

文章系统归纳了纳米酶的主要材料类别。金属基纳米酶如Au、Pt、Pd和Fe通常依赖电子转移和氧化还原反应表现出过氧化物酶样或氧化酶样活性；金属氧化物与氢氧化物如CeO₂、MnO₂和Fe₃O₄则因可变价态和氧空位具备较强催化潜力，尤其适用于ROS调控。碳基材料如氧化石墨烯、碳纳米管、碳点和富勒烯具有良好生物相容性和丰富表面化学，可作为高效催化支架。金属有机框架（MOFs）和共价有机框架（COFs）则因其有序多孔结构更接近天然酶活性位点特征，适于实现底物识别和级联催化。混合复合体系通过界面协同效应进一步增强电荷传输、导电性和催化性能，体现出材料多样性带来的高度可设计性。

Structure-activity relationships (SAR)

文章认为，纳米酶催化效率可通过形貌、尺寸、表面化学和元素组成进行系统调控。较小粒径通常提供更高的表面积和更多反应晶面，而特定几何形状则可能暴露优势晶面，从而改变催化反应路径。缺陷工程和非晶结构引入可创造新的催化位点，例如CeO₂中的氧空位与其可逆氧化还原行为密切相关。掺杂和合金化则通过调节电子密度优化催化动力学，异质结构界面还能通过电子富集促进反应速率。作者同时指出，底物特异性不足仍是纳米酶的关键瓶颈，因为其大多依赖表面介导催化，易表现出“催化多能性”而非天然酶式高选择性。为此，文中提到表面配体工程、缺陷调控、仿生活性位点构建及分子印迹聚合物（MIP）策略等新方法，旨在缩小纳米酶与天然酶在分子识别精度上的差距。

Surface functionalization strategies

文章指出，纳米酶核心化学决定其催化潜力，而其与生物体系的相互作用则主要由表面化学决定。若缺乏合适表面修饰，纳米酶在生理条件下易发生聚集并可能诱发免疫反应。表面功能化因此成为提升稳定性、生物相容性和靶向性的关键。配体修饰、聚合物包覆和表面活性剂可改善亲水性与分散性；抗体、多肽和核酸等生物偶联分子则赋予其对癌细胞或病原体的定向识别能力。PEG化和两性离子涂层有助于减少蛋白吸附和免疫清除，从而延长体内循环时间。文章还强调，刺激响应型表面可使纳米酶在酸性肿瘤环境或疾病相关酶存在时被激活，以降低脱靶效应。整体而言，表面功能化被视为纳米酶与生物系统“对话”的关键语言。

Catalytic mechanisms of nanozymes

本部分聚焦纳米酶如何以区别于天然酶的方式实现催化。作者指出，尽管纳米酶不具备由氨基酸和辅因子构成的精细蛋白活性中心，但其表面化学、电子行为和氧化还原特性同样能够稳定过渡态并促进反应进行。研究这些催化路径不仅有助于理解纳米酶工作原理，也有助于面向生物医学用途优化催化行为。

Peroxidase-like activity

过氧化物酶样活性是研究最早、最成熟的纳米酶功能之一。文中指出，这类纳米酶能够催化H₂O₂分解并生成ROS，从而氧化TMB等底物。Fe₃O₄纳米颗粒的Fenton样反应是典型代表，其可产生羟基自由基并展现较高催化效率。该机制在肿瘤治疗中的价值主要体现为利用TME中过量H₂O₂选择性生成细胞毒性ROS，实现癌细胞杀伤；在诊断方面，则可用于比色检测，兼具成本低、耐受性强和稳定性高等优势。

Oxidase-like activity

氧化酶样纳米酶可在不依赖H₂O₂的情况下，以溶解氧作为电子受体直接氧化底物。MnO₂纳米片是文中给出的代表体系，其可催化发色底物氧化并通过颜色变化实现检测。该机制特别适用于生物传感场景，因为避免了内源性H₂O₂带来的干扰。与此同时，这类纳米酶还可参与肿瘤缺氧调控等治疗过程中的氧代谢管理。

Catalase-like activity

与ROS生成型催化不同，过氧化氢酶样纳米酶主要将H₂O₂分解为H₂O和O₂，从而降低氧化损伤。CeO₂和Pt纳米颗粒因其快速氧化还原循环而适合承担此类功能。文章强调，这类抗氧化活性在神经退行性疾病、心血管疾病和炎症损伤治疗中具有广泛意义；同时，其释氧能力也可用于改善肿瘤缺氧状态，增强放疗和光动力治疗效果。

Superoxide dismutase-like activity

SOD样纳米酶可催化超氧阴离子O₂^•?歧化生成O₂和H₂O₂。CeO₂纳米颗粒借助Ce³⁺/Ce⁴⁺可逆切换表现出突出自由基清除能力。文章指出，超氧阴离子失衡与慢性炎症、衰老和组织氧化损伤密切相关，因此SOD样纳米酶在缺血再灌注损伤、创伤性脑损伤和年龄相关疾病中具有潜在治疗意义。

Multi-enzyme like and cascade activities

作者认为，多酶样与级联催化是纳米酶催化发展的重要前沿。某些纳米酶可在不同微环境中动态切换催化功能，例如CeO₂可在不同条件下表现出CAT样和SOD样活性。更进一步，级联纳米酶系统可将多个反应步骤整合于单一纳米结构中，例如MOF负载葡萄糖氧化酶并结合过氧化物酶样纳米颗粒，可先生成H₂O₂，再驱动显色或ROS生成。此类体系在信号放大、生物传感和肿瘤治疗中具有明显优势，体现出接近天然代谢网络的集成催化潜力。

Comparison with natural enzyme catalysis

文章最后比较了纳米酶与天然酶的差异。天然酶依赖精密的三维结构及氢键、疏水作用等分子识别机制实现高度特异性；纳米酶则更多依赖化学亲和力和表面反应，因此特异性相对较弱。然而作者认为，这一差异并非全然劣势，因为广谱活性使纳米酶在复杂生物环境中具有更强适应性。再结合其热稳定性、成本优势和可规模化制备能力，纳米酶在诸多场景中可替代或补充天然酶功能。

Biomedical applications of nanozymes

本部分系统总结纳米酶从化学设计走向实际医学应用的路径，强调其在诊断、治疗、成像及再生医学中的多维功能。

Biosensing and diagnostics

文章指出，纳米酶通过POD样和OXD样活性显著提升了比色、荧光和电化学生物传感平台的稳定性、灵敏度与成本效益。Fe₃O₄等纳米酶可在H₂O₂存在下催化底物显色，用于葡萄糖、胆固醇、癌症标志物以及病原体检测。相比天然酶体系，纳米酶传感器更适合长期储存、恶劣条件应用及床旁检测。文章还提到，MIP耦合纳米酶和智能手机辅助检测系统有助于提高中性条件下的底物识别能力，推动精准医学和癌症早筛应用。

Nanozyme clinical potential

在治疗层面，文章强调纳米酶最突出的价值在于通过调节ROS实现疾病干预。铁氧化物或Pt基纳米酶能够将内源性H₂O₂转化为羟基自由基，从而诱导氧化应激并杀伤癌细胞，即化学动力治疗的重要基础。此外，纳米酶还可通过ROS生成或生物被膜破坏发挥抗菌作用，对多重耐药病原体具有潜在意义。另一方面，CeO₂或锰基纳米酶又可清除超氧阴离子和H₂O₂，在炎症、神经退行性疾病和心血管损伤中提供抗氧化保护，显示出“促氧化—抗氧化”双向调控能力。

Imaging and theranostic opportunities

文章进一步指出，纳米酶兼具成像与治疗功能，是诊疗一体化平台的重要候选。铁氧化物纳米酶可作为磁共振成像（MRI）对比剂，同时在肿瘤组织中产生活性ROS；Au或Pd纳米酶则因优异光吸收性能适用于光声成像和局部治疗。通过将催化活性与影像功能整合于同一平台，纳米酶能够支持治疗过程的实时监测、精准定位及个体化干预。

Tissue engineering and regenerative medicine

在组织工程与再生医学方面，作者指出，纳米酶通过调控氧化微环境促进组织修复。SOD样或CAT样纳米酶可被整合进敷料、水凝胶或支架中，以降低过度氧化应激、减轻炎症并促进愈合。对于骨与软骨修复，含纳米酶支架能够调节ROS水平并支持干细胞增殖。文章还提到，增材制造与生物材料工程的发展正在扩展纳米酶支架体系的应用前景，使其在构建有利于组织再生的微环境方面更具潜力。

Future potential and future applications

作者在本节强调纳米酶应用边界仍在持续扩展，包括基因编辑、免疫调节、个体化医疗以及AI辅助设计。文中指出，纳米酶不仅可帮助核酸稳定和递送，还可通过调节ROS参与癌症免疫治疗或自身免疫疾病干预。AI与计算化学的引入，使得催化反应预测、高通量设计与理性筛选成为可能，从而加速高活性、高选择性及高生物相容性纳米酶的开发。

Challenges in clinical translation

文章认为，纳米酶临床转化的首要障碍包括毒性、生物相容性、体内分布、清除行为以及复杂生理环境下的稳定性。纳米酶在肝、脾、肾等器官中的长期蓄积及其对代谢的潜在干扰，仍需系统评估。同时，由于其催化活性通常较广谱，脱靶反应风险亦不容忽视。因此，如何在体内实现时间和空间可控的催化激活，是纳米酶工程的核心问题之一。

Limitations of nanozymes in cancer research

针对肿瘤学应用，文章指出纳米酶面临的特殊挑战包括肿瘤微环境高度异质性、正常组织氧化损伤风险、催化效率受pH、缺氧和谷胱甘肽浓度影响，以及重复给药后的免疫原性和系统毒性不确定。除此之外，生产工艺的微小变化就可能导致粒径、形貌、组成和表面化学差异，进而显著影响催化表现，因此批次一致性与质量控制是临床推进的重要前提。

Future perspectives

在未来展望中，文章强调AI驱动设计、智能纳米医学、绿色合成、肿瘤选择性强化及个体化精准肿瘤学将成为纳米酶研究主线。研究人员提出，通过疾病标志物触发型纳米酶、响应性药物递送和可穿戴生物传感器的整合，纳米酶有望构建集诊断、治疗和动态监测于一体的智能系统。总体来看，纳米酶未来的发展将依托化学精确设计、纳米尺度工程和生物学机制理解的深度融合，持续推动其从实验室平台走向临床应用。