尿道狭窄疾病中上皮分化的改变表现为角蛋白14、6A和16的表达增加

《Urology》：Altered Epithelial Differentiation in Urethral Stricture Disease is Characterized by Increased Keratin 14, 6A, and 16 Expression

　　

Ethan Richmond|Bradley A Erickson|Matthew D Grimes

威斯康星大学医学院和公共卫生学院泌尿科

摘要

目的

本研究旨在验证这样一个假设：与正常尿道相比，尿道狭窄疾病患者中基底上皮角蛋白14（KRT14）的表达以及表层KRT6a和KRT16的表达水平更高，并且这些表达与免疫细胞浸润的严重程度呈正相关。

方法

我们采用多重荧光免疫组化技术，检测从尸检样本中获取的正常尿道组织，以及通过尿道活检和尿道成形术获得的尿道狭窄疾病样本（包括伴有硬化性苔藓的病例）中的KRT5（基底上皮标志物）、KRT14、KRT6a、KRT16以及CD45（炎症细胞标志物）的表达情况。通过Mann-Whitney U检验和线性回归分析，比较不同类型组织/狭窄程度以及不同免疫细胞浸润状况下阳性染色细胞的相对数量。

结果

我们对15名患者进行了分析（3名正常尿道患者，6名尿道狭窄患者，6名伴有硬化性苔藓的尿道狭窄患者）。在尿道狭窄患者及伴有硬化性苔藓的尿道狭窄患者中，KRT14、KRT6a和KRT16的表达水平均显著高于正常尿道患者（各项指标的p值均小于0.05）。不过，KRT14的表达与两种疾病中的组织学炎症程度均无关联（在尿道狭窄患者中p值为0.995，在伴有硬化性苔藓的尿道狭窄患者中p值为0.672）。

结论

研究发现，与正常尿道相比，尿道狭窄疾病患者及伴有硬化性苔藓的尿道狭窄患者中，上皮细胞上的KRT14、KRT6a和KRT16的表达水平均有所升高。在慢性炎症环境下出现的这种上皮分化异常模式，与其他器官系统在急性上皮损伤后伴随慢性炎症时的变化类似。这些研究结果为进一步探究此类变化带来的后续影响提供了可能，比如屏障功能受损导致的上皮通透性增加等问题。

引言

尿道狭窄疾病是一种影响男性前尿道腔的狭窄性疾病，大约1%的成年男性会患病，该病会导致严重的排尿症状、疼痛、尿潴留以及感染。1, 2 对尿道狭窄疾病的治疗仅限于手术手段，通过内镜下扩张/切开或手术重建的方式来恢复尿道的通畅性。虽然目前的手术治疗效果总体不错，但仍有不尽如人意之处，多项系统性综述显示不同重建方法的复发率都相当高。³ 大多数尿道狭窄病例属于特发性疾病，其狭窄形成的病理机制至今仍不完全清楚。这一知识空白阻碍了新治疗方法的开发，也影响了现有治疗方案的患者选择。

慢性炎症在尿道狭窄疾病中较为常见，这表明部分尿道狭窄疾病可能是由免疫介导的纤维化疾病引起的。⁴ 在其他纤维炎症性疾病中，上皮细胞分化的特定改变是该疾病进程的典型特征。在发炎的肠道、膀胱和呼吸道上皮中，可以观察到一种独特的基底上皮细胞群，这类细胞同时表达角蛋白14和5（KRT14+/5+），它们会替代受损或丢失的表层上皮细胞。5, 6, 7, 8 在这一过程中，KRT14+/5+细胞会分化为异常的鳞状子细胞，这类子细胞会表达角蛋白6a和16（KRT6a+/16+）。9, 10, 11, 12 尽管这些鳞状细胞能够恢复上皮的完整性，但它们也可能通过激活STAT3并释放损伤相关分子蛋白，进而促使促炎细胞因子的产生，从而加剧慢性炎症。13, 14 本研究旨在比较尿道狭窄疾病患者与正常尿道患者的上皮分化模式。我们具体要验证的假设是：与正常尿道相比，尿道狭窄疾病患者中基底上皮的KRT14表达以及表层上皮的KRT6a和KRT16表达水平更高，而且这些表达与免疫细胞浸润的严重程度呈正相关。

章节节选

方法

患者群体

我们共分析了15份样本，其中包括3份正常尿道样本、6份尿道狭窄样本以及6份伴有硬化性苔藓的尿道狭窄样本。临床数据、尿道狭窄的特征以及尿道成形术的具体信息总结见表1。患者的平均年龄为50岁（标准差为12岁），尿道狭窄的平均长度为2.33厘米（标准差为1.34厘米）。大多数尿道狭窄患者为球部尿道狭窄（5例，占比83%），这些患者采用非切断式吻合术进行治疗，另有1名患者采用了带颊黏膜移植的背侧替代尿道成形术。患有

讨论

我们发现，尿道狭窄样本中基底上皮的KRT14以及表层上皮的KRT6a和KRT16表达水平很高，而正常尿道中则几乎不存在这些表达。这些上皮角蛋白表达的变化发生在炎症存在的情况下，但与免疫细胞浸润的程度并无关联。无论是否伴有硬化性苔藓，尿道狭窄疾病中都观察到了这种表现，这说明在临床上不同的尿道狭窄疾病类型中对慢性炎症的反应存在共性

结论

我们在尿道狭窄样本中发现了上皮分化异常的现象，表现为在慢性炎症存在的情况下，基底KRT14以及表层KRT6a/16的表达水平显著升高。这些变化与其他器官系统在急性上皮损伤后伴随慢性炎症时的变化相似。这些研究结果为进一步探究此类变化带来的后续影响提供了方向，明确具体的细胞和分子通路有望

资金来源声明

Matthew Grimes博士表示自己与美国国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所存在合作关系，其中包括获得该机构的资助。

官方资助名称：机构职业发展奖

资助编号：5K12DK100022

CRediT作者贡献说明

Matthew D Grimes： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿撰写，可视化处理，结果验证，研究监督，资源提供，项目管理，方法设计，资金筹集，正式数据分析，概念构思。Bradley A Erickson： 文章撰写——审阅与编辑，方法设计，概念构思。Ethan Richmond： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿撰写，可视化处理，结果验证，软件应用，项目管理，研究实施，正式数据分析，数据整理。

关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

作者在撰写本论文时没有使用任何生成式AI或AI辅助技术

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。