VB5通过阻断PKM2的核转位，调节破骨细胞的代谢重编程并抑制其分化

《Scientific Reports》：VB5 modulates osteoclast metabolic reprogramming and suppresses differentiation by blocking PKM2 nuclear translocation

　　

摘要

骨质疏松症是一种多因素导致的骨骼疾病，其特征为骨吸收增加以及骨重塑平衡紊乱。破骨细胞的分化伴随着代谢重编程，使得糖酵解增强，但营养因素是否会影响破骨细胞的代谢机制目前仍不完全清楚。维生素B5是辅酶A的前体，被认为与代谢调节有关，但其在破骨细胞生物学中的作用尚不明确。本研究建立了卵巢切除诱导的骨质疏松症小鼠模型，并让这些小鼠摄入缺乏维生素B5、正常或补充了维生素B5的饲料。通过微型计算机断层扫描和组织形态测量法来评估骨微结构。在RAW264.7细胞以及骨髓来源的巨噬细胞中检测破骨细胞的分化情况。还通过代谢流分析、分子对接、共免疫沉淀和西方印迹试验来研究PANK–CoA–PKM2轴在其中的作用。补充维生素B5可以减轻卵巢切除引起的骨丢失，并减少体内的破骨细胞数量，而缺乏维生素B5则会加剧骨骼恶化。在体外实验中，维生素B5及其代谢产物辅酶A能够抑制破骨细胞的分化，且不会引起明显的细胞毒性。从机制上来看，维生素B5以依赖于PANK的方式提高细胞内的辅酶A水平。辅酶A与PKM2相互作用，降低Y105位的磷酸化程度，减少其向细胞核的转移，同时抑制糖酵解和氧化磷酸化反应。通过药物手段稳定PKM2的功能，可以在一定程度上逆转因缺乏维生素B5而产生的分子变化。维生素B5可通过调控涉及PANK–CoA–PKM2轴的代谢重编程，来抑制破骨细胞的分化并减轻雌激素缺乏引起的骨丢失。这些研究结果为维生素依赖性代谢途径与骨骼重塑之间的关联提供了初步见解。