《自然·衰老》：一种新的与年龄相关的炎症病因

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，核酸结构 R 环与年龄相关的炎症（或炎症衰老）之间存在一种以前未知的联系，这可能预示着慢性炎症及其引发的健康状况将有新的干预选择。

　　

• 随着细胞衰老，它们会越来越多地从细胞核中输出称为R环的核酸结构，从而引发免疫反应，导致有害的炎症反应。 

• 这项研究鉴定出一个参与R环输出的双蛋白复合物，并测试了一种已获批准的药物来阻断这一过程。 

• 临床前模型的结果显示，与年龄相关的炎症、肝损伤、脂肪增加和肌肉流失均有所减少，寿命也显著延长。 

• 这种名为KPT-330（selinexor）的药物已经获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。 

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究  发现，核酸结构 R 环与年龄相关的炎症（或炎症衰老）之间存在一种以前未知的联系，这可能预示着慢性炎症及其后续健康状况的新干预选择。 

这项发表在 《自然·衰老》杂志上的研究由实验治疗学教授兼主任 Rugang Zhang博士领导 。研究人员发现了两种参与R环输出的特定蛋白质，R环输出是导致炎症衰老及相关健康问题的关键过程。在临床前模型中，使用KPT-330（selinexor）可阻止R环的输出，并显著改善炎症、肝损伤、脂肪堆积、肌肉流失以及整体寿命。  

Zhang教授表示：“慢性、广泛的炎症是许多与年龄相关的疾病（包括癌症）的主要驱动因素，而我们的研究发现了造成这种情况的原因之一。了解病因是开发治疗方法的第一步。我们使用一种已经过人体试验的药物取得了令人鼓舞的结果，这为该药物在临床上用于缓解与年龄相关的疾病铺平了道路。” 

什么是R环？它们如何影响炎症？ 

随着细胞衰老，它们停止分裂并进入一种称为衰老的“退休”状态，此时它们开始释放炎症信号，从而导致慢性炎症。此前，人们对这些炎症信号释放的原因知之甚少，但研究人员现在已确定R环是其中的关键组成部分。  

R环是转录过程中形成的一种临时细胞结构，当RNA和DNA双链与第三条被置换的单链DNA缠绕在一起时，就会形成R环。通常情况下，R环局限于细胞核内。本研究发现，衰老细胞会逐渐将R环输出到细胞质（即细胞膜和细胞核之间的液体）中。  

输出的R环会附着在细胞质中的DNA碎片上，从而激活免疫系统。免疫系统会将R环误认为威胁，并引发炎症反应。这一过程会造成广泛的慢性炎症，就像一个永不停歇的警报器。  

本研究鉴定了参与R环输出的两种蛋白质：DDX1和XPO1。DDX1在细胞核内与R环结合，并将其运出细胞核。XPO1则如同细胞核的“出口闸门”，通过与DDX1形成复合物，使R环能够被转运至细胞质中。  

一种获准用于治疗癌症的药物是如何帮助减轻炎症的？ 

R环输出和细胞质中DNA碎片的形成是独立发生的。只有当两者结合时才会激活免疫反应，这意味着有可能阻断其中一个而不影响另一个。  

研究人员通过使用KPT-330来验证这一理论。KPT-330是一种经美国食品药品监督管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物，其作用机制是阻断核输出。由于无法输出，R环被困在细胞核内，无法引发炎症反应。 

在这项研究中，通过阻断临床前模型中的 XPO1 来关闭核输出，抑制了炎症衰老，减少了肝纤维化，降低了全身炎症标志物，逆转了与年龄相关的身体成分变化，并显著延长了寿命。  

这项研究的下一步是什么？ 

由于 KPT-330 已经过测试并证明对人类安全，这些发现显示出在治疗与年龄相关的疾病方面具有转化前景。  

在另一项实验中，研究人员发现，同样的炎症警报有助于免疫系统发现并清除癌前细胞，这表明需要改进而非完全抑制这种警报。由于DDX1被确定为将R环转运至细胞核外的递送机制，未来的研究可以探索阻断该蛋白而非完全关闭核输出，这可能减少副作用。  

关于细胞衰老过程中为何会输出更多R环，仍需进一步研究。理解这些机制有助于开发更精细的策略来克服衰老细胞带来的影响。