《Cells》：Advancing Insights into Biomarkers in Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract: A Scoping Review
编辑推荐：
背景：先天性肾和尿路异常（CAKUT）包含一系列异质性发育性疾病，是儿科人群中慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。尽管影像学仍是诊断的基石，但其准确评估疾病严重程度和预测长期结局的能力有限，这推动了研究人员对尿液、血清和组织生物标志物作为早期肾损伤潜在指标的兴趣
背景：先天性肾和尿路异常（CAKUT）包含一系列异质性发育性疾病，是儿科人群中慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。尽管影像学仍是诊断的基石，但其准确评估疾病严重程度和预测长期结局的能力有限，这推动了研究人员对尿液、血清和组织生物标志物作为早期肾损伤潜在指标的兴趣日益增长。目的：系统总结儿科CAKUT中诊断和预后生物标志物的现有证据，特别关注其在早期检测肾损伤和疾病监测中的潜在临床实用性。方法：根据PRISMA指南进行了一项范围综述。检索了截至2026年3月的PubMed、Embase和Scopus数据库，使用了CAKUT相关术语与“biomarkers”的组合。纳入了评估生物标志物在CAKUT患者中诊断、预后或治疗效用的研究。结果：在识别的1130条记录中，有101项研究符合纳入标准。尿液是最常分析的生物样本。识别的主要生物标志物包括NGAL、KIM-1、MCP-1、TGF-β1、CA19-9、β2-微球蛋白（β2-microglobulin）、胱抑素C（cystatin C）和微小RNA（microRNAs）。在各种CAKUT亚型中——包括后尿道瓣膜（PUV）、肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）、膀胱输尿管反流（VUR）和多囊性肾发育不良（MCDK）——这些生物标志物与肾功能、炎症活动和纤维化过程显示出显著关联。几种生物标志物，特别是尿液NGAL、MCP-1和CA19-9，在区分梗阻性和非梗阻性肾积水和预测肾损伤方面表现出良好的诊断性能。然而，研究设计中的显著异质性以及缺乏标准化的截断值限制了其向常规临床实践的转化。结论：现有证据强调了若干生物标志物在诊断和监测CAKUT相关肾损伤方面的潜力。尽管如此，仍需设计良好的多中心前瞻性研究来验证其临床效用，并支持将基于生物标志物的方法与影像学相结合在儿科实践中应用。
1. 引言：先天性肾和尿路异常（CAKUT）是一组由胚胎期肾发生和尿路形态发生调控过程紊乱引起的异质性发育性疾病。疾病谱广泛，包括肾发育不全、肾发育不良、肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）、膀胱输尿管反流（VUR）、后尿道瓣膜（PUV）等。CAKUT是儿科人群中慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESKD）的主要原因，占病例的40-60%。目前诊断主要依赖影像学，如超声（US）、排尿性膀胱尿道造影（VCUG）等，但影像学与组织病理学损伤或长期肾结局的相关性有限。血清肌酐（sCr）、估算肾小球滤过率（eGFR）等传统指标对早期肾损伤不敏感。因此，寻找非侵入性生物标志物的兴趣增加，例如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和肾损伤分子-1（KIM-1）在多种CAKUT表型中显示出诊断价值。炎症和纤维化生物标志物如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素（IL-6、IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与梗阻性尿路病和反流性肾病相关。微小RNA（miRNAs）如miR-21-5p、miR-144在肾积水和尿道梗阻中显示出潜在作用。其他生物标志物包括肾素-血管紧张素系统成分（ACE2、Ang-(1–7)）、管状酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶[NAG]、γ-谷氨酰转移酶[GGT]）、低分子量蛋白（β2-微球蛋白）、细胞外基质重塑标志物（基质金属蛋白酶[MMPs]及其抑制剂[TIMPs]），以及蛋白质组学和代谢组学发现的新候选物（如胎球蛋白-A、MMP-7）。本范围综述旨在系统总结儿科CAKUT中生物标志物的现有知识，重点是其诊断和预后作用及临床整合潜力。
2. 材料与方法：遵循PRISMA-ScR指南进行范围综述。检索数据库包括Embase、PubMed和Scopus，检索截止至2026年3月。使用布尔运算符组合CAKUT相关术语与“biomarkers”。依据PICO框架确定研究资格：人群（P）为诊断为CAKUT或特定亚型的儿科患者；干预（I）为血清、尿液和遗传生物标志物；比较（C）为不同生物标志物的诊断性能（敏感性、特异性、预测价值）；结局（O）为诊断准确性、疾病监测、治疗反应和长期预后。纳入标准：涉及CAKUT患者、评估生物标志物、人类研究。排除标准：缺乏相关术语、会议摘要、社论、综述、非英文、非人类、非开放获取等。三位评审者独立筛选，分歧通过讨论解决。数据提取由作者手动进行，关注梗阻性尿路病（PUV、UPJO、肾积水）及炎症和纤维化通路。
3. 结果：
3.1. 文献检索：从1130条记录中，去除重复后剩余735篇，最终纳入101项研究，涵盖产前、产后和成人尿路病变。
3.2. 研究特征：发表年份1999-2024，样本量1-287，总个体7664人。研究设计包括42项病例对照、26项队列、8项干预、24项横断面/观察/比较/临床研究及1项病例报告。尿液是最常见样本（66项），其次是血液（26项）、组织（6项）和羊水（3项）。
3.3. 儿科CAKUT中的生物标志物：
3.3.1. 肿瘤相关和激素生物标志物：糖类抗原19-9（CA 19-9）在肾积水和梗阻性尿路病中升高，与肾盂扩张和尿淤滞相关，可用于区分梗阻性与非梗阻性肾积水，术后下降，在PUV中持续升高预示膀胱功能障碍。ACE2和Ang-(1–7)在PUV中反映肾素-血管紧张素系统失调。N末端前脑钠肽（NT-proBNP）在肾积水和UPJO中升高，与梗阻严重程度和肾盂压力相关。
3.3.2. 肾小管损伤生物标志物：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是验证最充分的标志物之一，在肾积水、UPJO和VUR中升高，即使血肌酐正常也能检测早期肾小管损伤，可区分梗阻与非梗阻，术后下降，升高与肾瘢痕化和功能损害相关。肾损伤分子-1（KIM-1）反映近端肾小管上皮损伤，在UPJO、VUR和PUV中升高，与梗阻严重程度相关，预后价值在于预测持续肾功能障碍。其他标志物如NAG、GGT、碱性磷酸酶（AKP）、微球蛋白反映广泛小管功能障碍。
3.3.3. 炎症和免疫相关生物标志物：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在UPJO、PUV和VUR中升高，与梗阻严重程度和肾损伤相关。转化生长因子-β1（TGF-β1）是纤维化核心介质，在多种表型中升高，与肾瘢痕化和不良功能结局相关。白细胞介素（IL-6、IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在多种CAKUT中升高，与疾病严重程度和肾瘢痕化风险相关。
3.3.4. 纤维化和细胞外基质重塑：基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）在UPJO和肾积水中显著改变，不平衡提示进行性纤维化。胶原片段和基质重塑相关蛋白5（MXRA5）反映纤维化重塑。骨膜素和簇蛋白与上皮损伤和细胞外基质沉积相关。
3.3.5. 遗传和分子生物标志物：拷贝数变异（CNVs）与更严重的综合征型CAKUT相关。微小RNA（miRNAs）在肾积水和尿道梗阻中差异表达，参与肾损伤调控通路。
3.3.6. 组学和新颖生物标志物：蛋白质组学和代谢组学发现差异表达蛋白（DEPs）、氨基酸谱和代谢特征，以及胎球蛋白-A、α1-酸性糖蛋白1（AGP1）和脂质运载蛋白2（LCN2）与肾应激和炎症相关。
3.3.7. 传统和临床生物标志物：血清肌酐（sCr）、胱抑素C（CysC）、血尿素氮（BUN）和估算肾小球滤过率（eGFR）对早期肾损伤敏感性有限。尿白蛋白和免疫球蛋白G（IgG）反映肾小球损伤，α1-微球蛋白反映小管功能障碍。C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与疾病严重程度相关但缺乏特异性。
3.4. 尿生物标志物的诊断准确性和临床性能：CA 19-9以95 U/mL截断值，敏感性95%、特异性96%、AUC 0.99，在区分梗阻性与非梗阻性肾积水中表现最佳。NGAL以20.57 ng/mg肌酐截断值，敏感性82%、特异性100%、AUC 0.923。KIM-1敏感性92.3%、特异性83.3%。MCP-1/Cr、ET-1/Cr和NAG/Cr比值在需要肾盂成形术的新生儿中升高。但存在方法学异质性和缺乏标准化截断值，限制了常规应用。
3.5. 表型特异性证据：
3.5.1. 肾积水和肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）：CA 19-9、NGAL和KIM-1与梗阻严重程度、小管损伤和功能恶化风险关联最强。CA 19-9术后下降，NGAL在亚临床损伤中敏感，KIM-1反映小管损伤。MCP-1、TGF-β1、MMPs和TIMPs与进行性肾重塑相关。
3.5.2. 膀胱输尿管反流（VUR）：NGAL和KIM-1与反流严重程度、尿路感染和肾瘢痕化相关，可在肌酐正常时检测亚临床损伤。MCP-1、IL-6、IL-8和TNF-α与高级别反流和炎症激活相关。生物标志物更多用于预后而非诊断。
3.5.3. 后尿道瓣膜（PUV）：CA 19-9在瓣膜切除后仍持续升高，与持续膀胱功能障碍和肾损伤相关。ACE2和Ang-(1–7)反映肾素-血管紧张素系统失调，NT-proBNP反映全身血流动力学应激。NGAL和KIM-1在术后持续升高提示持续上皮损伤。
3.5.4. 多囊性肾发育不良（MCDK）和其他罕见CAKUT表型：证据主要来自探索性蛋白质组学、代谢组学和miRNA研究。候选标志物包括尿液miRNAs、DEPs、氨基酸谱、胎球蛋白-A、AGP1和LCN2，但缺乏可重复的诊断性能和外部验证。
4. 讨论：本综述强调了儿科CAKUT生物标志物研究的潜力和局限性。现有证据趋于集中于有限数量的相互关联生物学过程：小管损伤、炎症、纤维化和细胞外基质重塑。NGAL和KIM-1反映早期小管损伤，MCP-1、IL-6和TGF-β1与炎症和纤维化进展相关。生物标志物的临床意义因表型而异：在肾积水和UPJO中，CA 19-9、NGAL和KIM-1诊断性能最可重复；在VUR中，生物标志物更适用于预后分层；在PUV中，尽管解剖梗阻解除，肾损伤仍可持续。但大多数标志物缺乏临床验证，影像学仍是诊断和随访基石。方法学异质性（检测技术、尿液归一化策略、采样时机、年龄、结局定义）严重限制可重复性。多数研究为回顾性、单中心、小样本。组学技术处于探索阶段，缺乏标准化和纵向验证。未来需要多中心前瞻性研究，结合影像学和临床表型，开发多标志物和表型导向策略。
5. 结论：儿科CAKUT生物标志物主要反映三个相互关联的生物学过程：小管损伤、炎症和纤维化重塑，但临床效用呈强表型依赖性。CA 19-9、NGAL和KIM-1在梗阻性肾病和小管损伤方面显示最可重复的关联。然而，尚无生物标志物达到足以替代影像学或独立指导临床决策的验证水平。方法学异质性、缺乏标准化截断值、小样本和有限多中心验证阻碍了临床转化。新兴组学方法可能改善表型分层和精准医学，但仍处于探索阶段。未来应优先进行前瞻性多中心验证研究、方法学协调、年龄校正参考范围开发以及生物标志物与影像学和临床参数的整合。
