严重高甘油三酯血症的遗传决定因素：LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1、APOE中的罕见变异和多基因风险

《International Journal of Molecular Sciences》：Genetic Determinants of Severe Hypertriglyceridemia: Rare Variants in LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, APOE and Polygenic Risk

　　

严重高甘油三酯血症（HTG）在遗传上是异质性的，但其遗传结构仍未完全明确。研究人员在123名甘油三酯（TG）水平>5.0 mmol/L且具备NGS数据的患者中研究了严重HTG的遗传决定因素。研究人员分析了LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1和APOE中的罕见变异；ε₂/ε₂ APOE基因型；以及基于40个变异的TG-多基因风险评分（PRS）。在65.0%的个体中鉴定出主要遗传决定因素，包括乳糜微粒血症基因中的罕见变异（24.4%；28个变异，包括10个新变异，53.6%位于LPL），罕见APOE变异或ε₂/ε₂基因型（18.7%，与乳糜微粒血症变异重叠4.1%），以及极端多基因负荷（35.8%；PRS>90^th百分位），包括26.0%的孤立多基因HTG。剩余35.0%具有中等至低PRS。根据遗传决定因素，队列被分为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS，n=7）、多因素乳糜微粒血症综合征（MCS，n=21）、多基因HTG（n=32）、家族性异常β脂蛋白血症（FD，n=20）和中等至低PRS（n=43）组。FCS具有最低的PRS百分位（中位数26）和最独特的临床特征，具有最高的TG水平（中位数30.60 mmol/L）以及与其他组相比6–24倍的胰腺炎风险（p<0.05），同时体重指数（中位数23.0 kg/m²）低于除MCS外的所有组，而FD具有最低的TG水平（10.20 mmol/L，p<0.05）。这些结果进一步推进了对严重HTG复杂遗传结构的理解，并表明更广泛的遗传分析，包括APOE和TG-PRS，可能提高严重HTG遗传决定因素的检出率。

**严重高甘油三酯血症的遗传决定因素：综合基因组学分析揭示罕见变异与多基因风险的异质性**

**1. 研究背景与目的**

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia, HTG）是一种常见的血脂异常，通常以空腹甘油三酯（triglyceride, TG）>1.7 mmol/L为诊断标准，其中TG>5.65 mmol/L被定义为严重HTG，>10.0 mmol/L为极端HTG。严重HTG与胰腺炎和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著相关。在遗传层面，HTG具有高度异质性：家族性乳糜微粒血症综合征（familial chylomicronemia syndrome, FCS）由脂蛋白脂肪酶（LPL）通路关键基因（LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1）的双等位基因致病性变异引起；多因素乳糜微粒血症综合征（multifactorial chylomicronemia syndrome, MCS）由单个杂合变异或多个意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS）累积导致；此外，APOE罕见变异或ε₂/ε₂基因型与家族性异常β脂蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia, FD）相关；而大部分成人严重HTG可能为多基因性，反映多个TG升高变异与非遗传因素的累积效应。然而，既往研究多集中于经典乳糜微粒血症基因，对多基因风险的评估有限，且缺乏在东欧人群中的全面遗传特征描述。为此，本研究联合分析了经典乳糜微粒血症基因、APOE以及TG多基因风险评分（polygenic risk score, PRS），旨在揭示严重HTG的遗传全貌，并比较不同遗传亚组的临床特征。该论文发表在《International Journal of Molecular Sciences》。

**2. 研究设计与关键技术方法**

研究样本来源于俄罗斯国家医学研究中心治疗与预防医学研究所（NMRC for Therapy and Preventive Medicine, Moscow, Russia）生物样本库，纳入123名TG>5.0 mmol/L的无关索引患者。关键技术方法包括：（1）靶向下一代测序（next-generation sequencing, NGS），使用定制panel（NextSeq 550平台）对5个经典乳糜微粒血症基因（LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1）及APOE进行测序，并通过Sanger测序验证；（2）生物信息学分析，包括基于GRCh38/hg38参考基因组的比对、变异注释（CADD v1.7）、依据ACMG/AMP2015指南进行致病性分类；（3）TG-PRS计算，基于既往研究中与TG水平显著关联的40个常见变异的β系数，并以>90^th百分位定义为极端多基因负荷；（4）统计比较，使用Mann-Whitney U检验、多变量线性回归（调整性别、年龄、降脂治疗）、Firth惩罚逻辑回归等分析遗传亚组间的临床差异。

**3. 研究结果**

**3.1 研究对象特征**
通过临床和生化数据描述，123名患者中位年龄48岁，59.3%为男性，72.4%具有极端TG水平（>10.0 mmol/L）。大多数患者（86.0%）体重指数（body mass index, BMI）>24.9 kg/m²，33.3%患有2型糖尿病，25.9%有胰腺炎病史，约四分之一患有冠状动脉疾病。

**3.2 乳糜微粒血症基因和APOE的罕见变异及ε₂/ε₂基因型**
通过NGS分析，在39.0%的患者中鉴定出经典乳糜微粒血症基因或APOE的罕见变异或ε₂/ε₂基因型。
**3.2.1 乳糜微粒血症基因的罕见变异**：在24.4%的患者中（30例）发现28个罕见变异，其中53.6%位于LPL，其次是APOA5（21.4%）、GPIHBP1（10.7%）等。错义变异占75.0%，57.1%的缺失功能变异位于LPL。15个（53.6%）变异被分类为致病性或可能致病性，并鉴定出10个新报道变异（包括LPL和APOC2的移码变异及LPL的大片段重复）。
**3.2.2 基于基因型的FCS和MCS分层**：7例（5.7%）符合FCS遗传标准（双等位基因或双重杂合致病性变异），其中85.7%为双等位基因携带者，LPL为最常见基因（71.4%）；23例（18.7%）鉴定为变异阳性MCS（单个杂合致病性变异、致病性变异联合VUS、或仅VUS）。
**3.2.3 APOE变异与ε₂/ε₂基因型**：18.7%的患者携带APOE罕见变异（9.8%）或ε₂/ε₂基因型（8.9%），其中APOE p.Arg154Cys变异最常见（41.7%）。

**3.3 常见TG升高变异的累积**
通过计算TG-PRS，35.8%的患者（44例）具有极端多基因贡献（PRS>90^th百分位），其中26.0%为孤立多基因HTG（无罕见变异或ε₂/ε₂），9.8%同时携带罕见变异/ε₂/ε₂和极端PRS。剩余35.0%的患者PRS介于中等至低水平。

**3.4 乳糜微粒血症基因变异、APOE与极端PRS的重叠**
5例患者（4.1%）同时携带乳糜微粒血症基因变异和APOE变异/ε₂/ε₂，其中位PRS百分位为54，无一例具有极端PRS。

**3.5 不同遗传亚组的临床特征与PRS百分位比较**
根据遗传发现将队列分为五组（FCS、MCS、多基因HTG、FD、中等至低PRS组），调整协变量后比较：
- **TG水平**：FCS组TG水平最高（中位30.60 mmol/L），FD组最低（10.20 mmol/L），差异均显著（p<0.05）。
- **胰腺炎风险**：FCS组胰腺炎风险显著高于其他四组（比值比6–24倍，p<0.05）。
- **BMI**：FCS组BMI显著低于FD、多基因HTG和中等至低PRS组（平均差-5.6至-6.8 kg/m²）。
- **PRS百分位**：FCS组PRS百分位最低（中位26），显著低于MCS、中等至低PRS和FD组；FD组PRS百分位高于中等至低PRS组（边界显著）。

**4. 讨论与结论总结**

讨论部分指出，本研究的主要优势在于整合分析了经典乳糜微粒血症基因、APOE变异/ε₂/ε₂基因型及TG-PRS，在65.0%的严重HTG患者中鉴定出主要遗传决定因素，这一检出率与既往国际研究（24.3–67.5%）一致。研究首次在东欧人群中进行了全面评估，发现LPL变异在FCS中占主导（71.4%），APOE相关遗传成分（18.7%）与乳糜微粒血症基因变异同等重要，而多基因HTG（26.0%）是最常见的单一遗传形式。FCS具有最独特的临床特征（最高TG、最低PRS、最高胰腺炎风险），FD则TG水平最低。研究局限性包括未分析非经典乳糜微粒血症基因（如GPD1、CREB3L3）、样本量较小（特别是FCS组）以及仅包含欧洲血统个体。

**研究结论翻译**：本研究队列中，严重HTG表现出高度异质性的遗传结构。对经典乳糜微粒血症基因的分析鉴定出24.4%的病例。更广泛的遗传方法，包括APOE变异和ε₂/ε₂基因型，额外检测出14.6%的非重叠病例以及与乳糜微粒血症变异重叠的4.1%。TG-PRS的评估进一步识别出26.0%的孤立多基因HTG和9.8%的重叠病例，将主要遗传决定因素的总检出率提高至65.0%。剩余35.0%的患者具有中等至低PRS。在遗传定义的HTG组中，FCS具有最独特的临床特征。需要进一步研究以确定升高的TG-PRS是否修饰罕见变异携带者的表型严重程度。