《Biomedicines》：Spasticity and Abnormal Tone Regulation After Spinal Cord Injury: Mechanisms and the Effects of Neuromodulation
脊髓损伤（SCI）常伴有异常肌张力和痉挛状态，这些症状损害了自主运动控制、活动能力和生活质量。虽然经典上定义为速度依赖性反射亢进，但SCI后的张力异常涵盖更广泛的谱系，包括持续肌肉激活、协同收缩、阵挛和非速度依赖性的运动阻力。这些表现源于脊髓和脊髓上运动系统中分布式的变化。在节段水平，SCI诱导了涉及运动神经元、中间神经元、感觉传入和肌肉的适应不良可塑性，包括失调的持续性内向电流、抑制性神经传递改变、传入超兴奋性、突触重组和结构性肌肉重塑。同时，脊髓上适应——包括皮质运动地图重组、皮质内抑制减少、皮质脊髓-网状脊髓失衡、单胺能调节丧失以及脑干和小脑调节改变——进一步放大了脊髓回路增益并损害了张力的抑制控制。目前的药物治疗主要抑制症状而不解决这些潜在的回路变化，而侵入性神经调控策略则受限于手术风险或状态依赖性效应。本综述综合了关于SCI后异常张力调节的多水平机制的新见解，并审视了针对脊髓和脊髓上网络的神经调控方法，特别关注经皮脊髓电刺激（TcSCS），这是一种能够调节节段反射回路和下行控制通路的非侵入性方法。转录组学和表观遗传学分析的进展可能进一步推动基于机制的疗法和生物标志物指导的痉挛状态治疗策略。
1. Introduction
脊髓损伤（SCI）常损害自主运动控制和协调肌肉激活，由麻痹和过度肌肉活动共同导致，表现为痉挛状态、阵挛和关节挛缩。本文聚焦于SCI后张力异常的机制、神经生理学以及靶向干预的神经基础，尤其关注新兴神经调控方法。肌张力定义为松弛肌肉被动拉伸时的阻力，生理性张力源于肌肉内在特性、脊髓反射和下行脊髓上调节的相互作用。痉挛状态定义为牵张反射超兴奋性引起的速度依赖性肌张力增加，在SCI患者中发生率约70%，其中约35%为问题性痉挛。触发因素可能极微小却可引发全身痉挛，而高张力则限制关节活动范围，阻碍自主运动。经典定义的速度依赖性源于肌梭作为肌肉拉伸反馈调节器及其主要单突触回路的作用，而其他张力异常则源于大脑和脑干。当前抗痉挛治疗（如拉伸和药物）疗效有限且持久性不足。
2. A Conceptual Framework to Understand Abnormal Tone After Spinal Cord Injury
为解析复杂生理过程，将张力调节机制分为节段性机制和脊髓上及节段间机制。脊髓节段定义为源自相应根的感觉和运动神经元及其灰质中间神经元和支持细胞。脊髓上系统指大脑、脑干和小脑对脊髓输出的意识和自动控制系统，包括运动感觉皮层、基底节、小脑和脑干中枢。SCI通常为局灶性损伤，导致损伤节段神经元和上下行轴突丢失，使损伤下方神经回路相对完整但缺乏先前的脊髓上调节连接，从而发生广泛重组和适应，形成异常张力和痉挛状态的基础。
3. Loss of Neurons
SCI急性期损伤损伤区的运动神经元、中间神经元、胶质细胞和血管等组织成分。细胞丢失呈双圆锥梯度分布，从损伤中心向邻近头尾侧节段逐渐减少。机械性轴突损伤、出血、细胞内和细胞外水肿及严重膜功能障碍导致神经元和胶质细胞在数分钟至数小时内通过坏死、凋亡等机制死亡。啮齿动物模型中，凋亡性运动神经元死亡信号在损伤后8小时达到高峰，并扩散至损伤中心以外区域。丢失的运动神经元不可替代。
4. Neuroplasticity
与痉挛状态相关的神经可塑性涵盖损伤演变和活动依赖性变化，改变突触连接、内在神经元兴奋性和网络动力学。具体过程包括感觉传入轴突芽生、脊髓中间神经元网络内的突触重塑、运动神经元内在特性（如持续性内向电流PICs）的改变、抑制性神经传递的转变以及下行运动通路的重组。某些可塑性支持自主功能恢复，另一些则促进脊髓和脊髓上运动网络中兴奋与抑制的失衡，强化超兴奋回路状态，构成痉挛状态和异常肌张力的基础。
5. Deafferentation and Synaptic Reorganization
节段神经元失去突触输入后发生去传入，随之而来的神经可塑性重组是痉挛状态和肌张力增加的主要因素。存活神经元在改变了的细胞外环境中经历结构和功能重塑，包括脑源性神经营养因子（BDNF）驱动的变化。新开放的突触位点被芽生的终末竞争性再占据，通过允许性和限制性信号重塑神经元反应。星形胶质细胞和神经元分泌的分子（如血小板反应蛋白、hevin、glypicans）作为突触发生吸引子促进突触形成和成熟；而突触约束包括ephrin-Eph信号、硫酸软骨素蛋白聚糖丰富的细胞外基质和炎症微环境等分子和环境信号。
5.1. Motoneuron and Interneuron Plasticity
运动神经元通常利用持续性内向电流（PICs）进行内在放大，将短暂、稀疏或嘈杂的突触输入转化为持续、稳定且分级的运动输出。SCI后PICs失调，膜电位升高，去极化延长，与观察到的人SCI患者中超兴奋性和痉挛行为相关。中间神经元是兴奋-抑制平衡的关键整合者。SCI后，因下行单胺能和兴奋性输入突然丧失引发的活动依赖性稳态可塑性驱动神经递质表型转换，vGlut2
+兴奋性神经元获得GABA表达，GAD67酶表达增加。同时，BDNF和TNF-α、IL-1β等炎性因子下调钾氯共转运体KCC2，升高细胞内氯离子浓度，使GABA
A和甘氨酸受体的抑制效应减弱甚至转为去极化，增加网络兴奋性，促进痉挛。
5.2. Changes in Dorsal Root Ganglion Sensory Neurons
初级传入神经元发生分子和结构变化。背根神经节（DRG）神经元因电压门控Na
+通道（Na
V1.3、Na
V1.7）上调和K
+通道下调而内在超兴奋，产生自发和异位放电，持续兴奋背角和运动神经元。同时，Aβ低阈值机械感受器芽生至伤害性层板，C纤维增加P物质、CGRP和BDNF表达，产生过度的兴奋性驱动和感觉-运动耦合。本体感觉传入（Ia、Ib）在运动层板形成新侧支，增强单突触反射增益，促进痉挛。
5.3. Emergence of Silent Synapses After SCI
静默突触——仅表达NMDA受体而无AMPA受体的谷氨酸能连接——在损伤后因去抑制和AMPA受体插入而转化为功能性兴奋性突触。BDNF和TNF-α通过PI3K–Akt和CaMKII途径触发AMPA受体运输，扩大兴奋性驱动至运动神经元和中间神经元，促进持续性反射活动、阵挛和痉挛状态。
6. Relay Circuits
SCI后，皮质脊髓束（CST）轴突与固有脊髓中间神经元形成中继回路，部分恢复随意控制。但当下行抑制通路丧失时，这些回路变得过度兴奋，增加痉挛和反射活动。兴奋性CST、网状脊髓束（RST）和感觉传入的汇聚，结合甘氨酸能和GABA能抑制减少，在脊髓网络中产生自我维持的兴奋环路。此类回路在人体中难以证实。
6.1. Post-SCI Changes in Muscle and Bone Properties
骨骼肌萎缩，肌内脂肪和结缔组织增加，纤维类型向快速糖酵解转变。骨骼快速废用性骨丢失，骨密度（BMD）在最初几个月每周下降约1%，2年内达骨质疏松水平。异位骨化（HO）在肌肉中形成，导致疼痛性挛缩和痉挛性肌肉硬化。然而，功能性电刺激（FES）和阻力训练可部分逆转这些变化：FES诱发的骑行和活动依赖训练恢复肌纤维类型、减少纤维化基因表达，FES辅助站立或骑行通过激活骨细胞机械传导减缓BMD丢失，并与痉挛减少相关。
6.2. Altered Supraspinal Organization and Function After SCI
与损伤水平及以下的去传入变化类似，损伤上方因丧失上行感觉轴突、下行轴突离断或可塑性反应而发生多种改变。
6.3. Cortical Motor Map Reorganization
皮层体表代表区动态变化。SCI后，因感觉去传入和废用，神经肌肉整体的代表区通常缩小，但瘫痪肌肉的运动皮层（M1）代表区极少消失，而是收缩并部分重映射，核心体感组织在慢性完全性损伤中仍保留。残存完整连接可能代偿性扩张，如损伤上方肌肉的皮层代表区扩大。
6.3.1. Impact of Rehabilitation on Cortical Representation
高强度康复训练（自愿、机器人辅助或FES配对）可扩大训练肌肉的皮层代表区，增强残存CST和固有脊髓通路，强化皮层内兴奋性连接，并重新激活M1、前运动区和辅助运动区的潜伏回路。感觉反馈是关键驱动。在回路水平，康复加强皮层内水平连接，表现为短间隔皮层内易化增加以及M1与高级运动区之间协调改善。人在不完全颈髓损伤中，结构化抓握、够取或步行训练可扩大训练肌肉的皮层代表区，与自主控制、握力和灵活性改善相关。
6.3.2. Reduced Intracortical Inhibition and Motor Preparation Deficits
有效运动控制需抑制不需要的运动指令，这由皮层内抑制回路（主要由GABA能中间神经元介导）实现。SCI后，短间隔皮层内抑制（SICI）降低，运动保持期间皮层脊髓兴奋性的正常抑制受损，导致不适当或过度的运动输出。
6.4. Corticospinal–Reticulospinal Imbalance
CST提供精确、离断的远端肌肉控制，并对脊髓反射回路施加强大抑制影响；RST支持姿势、粗大运动和快速泛化运动反应。SCI后CST抑制丧失或RST相对上调，使脊髓回路偏向超兴奋。不完全SCI患者中，残余CST驱动减少，运动诱发电位（MEP）波幅降低，而听觉惊吓反应（通过RST传递）增强，表明RST驱动不平衡与痉挛相关。此外，前庭脊髓通路（LVST）因下行抑制减弱而相对去抑制，产生伸肌偏向、牵张反射增益增加和被动抵抗增强。
6.5. Loss of Monoaminergic Neuromodulatory Systems and Circuit Gain Modulation After SCI
脑干单胺能系统（中缝核的5-HT、蓝斑的去甲肾上腺素）通过代谢型G蛋白偶联受体（5-HT
2、α
1-肾上腺素受体）调节运动神经元PICs。SCI后急性期单胺能张力丧失导致运动神经元兴奋性降低（脊髓休克），随后受体超敏感性和PICs重现增强，使运动神经元高度兴奋。同时，突触前抑制和节段性抑制网络减弱，促进反射亢进、阵挛和痉挛。
7. Tone, Spasticity, and the Cerebellum
小脑通过小脑-网状脊髓和小脑-前庭脊髓投射精细调节脊髓兴奋性、缩放反射反应并抑制不适当运动输出。SCI后小脑失去本体感觉输入，调节能力受损，导致脑干兴奋性输出增加。慢性适应包括小脑结构萎缩和连接改变，加剧运动神经元和反射超兴奋性。
Treatment of Abnormal Tone and Spasticity
多模式管理包括康复（牵伸、负重、任务特异训练）、药物和手术。药物主要为抑制过度兴奋的脊髓回路：巴氯芬（GABA
B激动剂）抑制Ia传入释放、减少PICs，但口服有镇静等副作用，鞘内注射（ITB）效果更佳；替扎尼定（α
2-肾上腺素能激动剂）减少多突触反射；丹曲林作用外周肌肉。对于局灶性痉挛，肉毒素A提供靶向化学去神经。当前药物大多抑制症状而非逆转病理。
8. Neuromodulatory Approaches
几乎所有痉挛疗法都是神经调控性的，但电流基方法旨在促进纠正性可塑性。
9. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)
阳极tDCS增加M1皮层兴奋性，增强残存CST输出和皮层内抑制（如SICI），可能加强下行抑制控制。小规模临床研究显示对SCI痉挛有适度改善，效果短暂，与任务训练配对时更强。与周围神经刺激结合可增强突触前和交互抑制。
10. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)
高频rTMS增加CST兴奋性，减少痉挛和阵挛，增加MEP波幅，降低H反射振幅，增强SICI。机制包括皮层内抑制回路调节和运动地图重组。效果取决于损伤完整性、慢性程度和残存CST完整性，证据基础有限，需反复治疗。
Comparison of rTMS and tDCS, Including Evidence for Combined Approaches
tDCS亚阈值调节膜电位，效果相对弥散；rTMS直接诱发动作电位，更聚焦且强效。组合使用（阳极tDCS后接高频rTMS）可能产生叠加或协同效应，通过状态依赖性可塑性增强CST介导的抑制和减少RST过度易化。
11. Epidural Spinal Cord Stimulation (eSCS)
eSCS通过植入电极发放脉冲，主要激活后根传入，产生跨突触兴奋运动神经元和中间神经元。可减少肌电活动、阵挛、H反射振幅，增强突触前抑制和部分恢复交互抑制。参数和电极位置关键，最适参数为50-100 Hz、2-7 V、200 μs脉宽，电极位于L1-L3。效果状态依赖，停止后恢复。限制包括手术风险、硬件并发症和参数个体化需求。
Transcutaneous Spinal Cord Stimulation (TcSCS) and Spasticity
TcSCS通过皮肤表面阴极电极产生宽频多节段电流场，激活大直径传入、调节节段反射兴奋性并影响固有脊髓和下行通路。与随意运动或任务特异康复配对时，可能利用尖峰时间依赖性可塑性强化抑制回路，抑制适应不良反射。频率高于50 Hz时对张力调节特别有效。
12. Segmental Effects of TcSCS
对于颈部损伤，电极可置于损伤上下方，调节多节段。TcSCS降低运动神经元超兴奋性，降低H
max/M
max比值，改善Penn痉挛频率量表评分和阵挛评分，增强突触后交互抑制，可能上调BDNF。反复应用可增强脊髓抑制。
13. Supraspinal Effects of TcSCS
当电极置于损伤上方或损伤不完全时，TcSCS可激活上行系统。增强运动任务期间感觉运动皮层的事件相关去同步化，增加皮层下和皮层感觉运动区域激活。高强度时可产生皮层抑制。与脑机接口（BCI）运动想象训练配对可改善皮层激活特异性，且部位特异性显著：损伤上方的刺激改善皮层ERD聚焦和BCI控制。
14. Plasticity Mechanisms
TcSCS的可塑性效应可能超越短暂兴奋性调节，通过重复诱发持久性回路变化，包括突触前和突触后抑制改变，动物研究提示通过KCC2改善氯稳态。与自愿努力配对是关键原则，持续刺激与康复结合可能促进白质可塑性。
15. Integration with Other Plasticity-Enhancing Therapies
TcSCS可避免全身副作用，与可塑性增强生物制剂（小分子、抗体、营养蛋白、间歇性缺氧）联合可能放大恢复潜力。
16. Discovery Methods for New Spasticity Therapies
痉挛是回路涌现现象，非单一分子病变。组学方法（批量转录组学、单细胞RNA测序、蛋白质组学、空间多组学）可解析细胞和层板特异性变化。已鉴定KCC2下调是痉挛的分子相关。表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）可能维持持续性神经炎症和抑制性功能丧失。HDAC抑制在脊髓超兴奋模型中恢复GAD65和KCC2表达。但转化面临递送（中枢神经系统给药）、时机和特异性等挑战。
17. Summary
异常肌张力和痉挛源于脊髓和脊髓上运动系统中的分布式变化。节段机制包括运动神经元PICs、中间神经元表型转换、传入过度兴奋、突触重组和肌肉重塑。脊髓上因素包括皮层地图重组、皮层内抑制降低、CST-RST失衡和单胺能调节丧失。这些变化与肌肉特性、感觉反馈和脑-脑干调节系统相互作用，形成自我维持的反射环路。药物仅缓解症状，神经调控可影响网络，但受限于侵入性或短暂效果。TcSCS是非侵入性策略，可同时调节节段反射通路和脊髓上控制网络，与任务特异康复配对可促进适应性可塑性。转录组学和表观遗传学进展有望指导机制治疗。
18. Conclusions
脊髓损伤后痉挛反映脊髓和脊髓上运动系统的分布式功能障碍。节段机制包括运动神经元PICs、中间神经元表型转换、感觉传入超兴奋性、突触重组和肌肉重塑。脊髓上因素包括皮层运动地图重组、皮层内抑制减少、CST-RST失衡和单胺能调节丧失。神经调控可影响脊髓和脊髓上网络，恢复抑制控制和平衡兴奋-抑制动力学。经皮脊髓电刺激（TcSCS）提供非侵入性策略，可调节脊髓反射回路和下行控制通路，并与任务特异康复配对促进适应性可塑性。新兴的转录组学和表观遗传学方法可能推动基于机制的疗法和生物标志物指导的痉挛治疗策略。
