《Biomedicines》：Comparison of Four Formulas for Calculating LDL-Cholesterol with the Direct Homogeneous Method
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背景/目的：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管风险评估中的主要治疗靶点。尽管已有直接检测方法，但LDL-C常通过多种公式估算，其性能因人群和脂质浓度而异。本研究评估了四种公式（Spasi?–Kotur–Vujovi?、Friedewald、De Long
背景/目的：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管风险评估中的主要治疗靶点。尽管已有直接检测方法，但LDL-C常通过多种公式估算，其性能因人群和脂质浓度而异。本研究评估了四种公式（Spasi?–Kotur–Vujovi?、Friedewald、De Long和Martin–Hopkins）与直接测量LDL-C的分析一致性和临床分类性能。方法：分析了3935例空腹成年患者的血脂谱。通过均相法直接测量LDL-C，并使用线性回归和Bland–Altman分析与计算值进行比较。在分层的脂质水平上评估分析偏差和分类准确性。结果：在评估的公式中，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式与直接测量LDL-C显示出最佳一致性。与Friedewald、De Long和Martin–Hopkins公式相比，它在大多数脂质分层中具有最低的平均绝对偏差和平均百分比差异，以及更窄的一致性界限。尽管所有公式与直接测量LDL-C均显示出强相关性（Pearson’s r相关系数 = 0.956–0.958；组内相关系数 > 0.974），但所有公式均观察到LDL-C的系统性低估，且随着总胆固醇、LDL-C、甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇浓度的升高而更加显著。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式实现了最高的总体分类准确性（70%），其次是De Long（68%）、Martin–Hopkins（61%）和Friedewald（58%）。结论：尽管相关性较强，但LDL-C公式之间在偏差和分类方面存在临床相关差异。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在该人群中表现出更优的一致性和准确性，表明它是常规实验室实践中更可靠的工具。需注意，这些结果反映了与Alinity c平台（Abbott Laboratories, Chicago, IL, USA）上使用的特定均相LDL-C测定的一致性，可能无法直接推广至其他分析系统。
论文解读文章
**研究背景与问题**
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病（CVD）风险评估的关键标志物，也是当前临床指南中降脂治疗的首要靶点。可靠的LDL-C测量对于临床决策和监测治疗反应至关重要。基于超速离心的β-定量法虽被视为参考方法，但因技术复杂和资源需求高而无法常规使用。直接均相LDL-C测定法虽已开发用于自动化分析仪，但成本较高、存在平台依赖性变异，且在部分实验室（尤其是中低资源环境）中可及性有限。因此，计算出的LDL-C值仍是全球常规临床实践中使用最广泛的方法。
在计算法中，Friedewald公式最为常用，但其在甘油三酯（TG）浓度较高时准确性显著下降，不适用于非空腹样本，且不推荐用于某些血脂异常患者。为克服这些局限，研究人员开发了多种替代公式，包括De Long、Martin–Hopkins和Spasi?–Kotur–Vujovi?公式。这些公式的性能因人群和脂质浓度而异，且已有研究报道了系统性低估和分类错误问题。然而，针对分析一致性和分类准确性的系统性比较评估仍然有限。
为此，研究人员开展了本研究，旨在比较四种LDL-C估算公式（Spasi?–Kotur–Vujovi?、Friedewald、De Long和Martin–Hopkins）与直接均相法测量的LDL-C（D-LDL-C）在常规临床实验室环境中的分析性能，具体评估两者间的一致性、在治疗相关LDL-C分类中的准确性，以及在不同脂质分层中的系统偏差和一致性界限。
**研究内容与结论**
研究人员对来自波斯尼亚和黑塞哥维那巴尼亚卢卡共和国斯普斯卡大学临床中心（University Clinical Center of the Republic of Srpska in Banja Luka, Bosnia and Herzegovina）的3935例空腹成年患者的血脂数据进行了横断面分析。所有样本均来自2022年1月至2024年2月期间常规血脂检测。通过均相法测定D-LDL-C，并与四种公式的计算值进行比较。结果显示，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式与D-LDL-C的一致性最佳，具有最低的平均绝对偏差和百分比差异，以及最窄的一致性界限。尽管所有公式均与D-LDL-C呈强线性相关（Pearson’s r = 0.956–0.958），但均存在系统性低估，且低估程度随总胆固醇（TC）、LDL-C、TG和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）浓度升高而加剧。在临床分类准确性方面，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的总体正确分类率最高（70%），其次是De Long（68%）、Martin–Hopkins（61%）和Friedewald（58%）。该研究发表于《Biomedicines》。
**主要关键技术方法**
本研究为横断面设计，数据来源于实验室信息系统（LIS），共纳入3935例空腹成人患者。血脂参数（TC、HDL-C、TG）及直接均相法LDL-C均使用Alinity c临床化学分析仪（Abbott Laboratories, Chicago, IL, USA）上的标准化酶法测定。四种LDL-C计算公式分别为：Friedewald公式（LDL-C = TC ? HDL-C ? TG/2.2）、De Long公式（LDL-C = TC ? HDL-C ? TG/2.7）、Martin–Hopkins公式（LDL-C = TC ? HDL-C ? TG/可调因子，因子基于在线查找表）、Spasi?–Kotur–Vujovi?公式（LDL-C = TC ? HDL-C ? TG/3）。统计分析包括配对t检验、线性回归、Pearson相关系数、组内相关系数（ICC）、一致性相关系数（CCC）以及Bland–Altman分析（平均偏差、一致性界限和平均百分比差异）。样本根据LDL-C、TC、TG和non-HDL-C浓度进行分层分析。
**研究结果**
**3.1 计算值与直接测量LDL-C在不同脂质分层间的一致性**
**3.1.1 按D-LDL-C分层**：随着D-LDL-C浓度升高，所有公式的计算值与D-LDL-C之间的差异（平均绝对偏差和平均百分比偏差）增大。在最低LDL-C类别（≤2.5 mmol/L）中，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式和De Long公式与D-LDL-C最接近，其中Spasi?–Kotur–Vujovi?公式略高估0.02 mmol/L。在较高LDL-C浓度（≥2.6 mmol/L）下，所有公式均低估D-LDL-C，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的偏差最小，Friedewald公式偏差最大。在D-LDL-C ≤2.5 mmol/L和≥4.9 mmol/L范围内，Pearson’s r为0.7–0.9（强相关）；在2.6–4.8 mmol/L范围内，r为0.4–0.7（中等相关）。
**3.1.2 按TC分层**：在所有TC类别中，所有公式的计算值均显著低于D-LDL-C。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式最接近D-LDL-C。随着TC升高，低估程度增大，在TC≥7.2 mmol/L时达到峰值。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在所有TC类别中平均百分比差异最小（最高4.64%），而Friedewald公式在TC 4.2–5.1 mmol/L时平均百分比差异最大（10.11%）。
**3.1.3 按TG分层**：在所有TG类别中，所有公式均显著低估D-LDL-C，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式最接近。平均绝对偏差随TG升高而增大，但Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的偏差范围最小（0.10–0.19 mmol/L），Friedewald公式偏差最大（0.26–0.51 mmol/L）。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在所有TG类别中平均百分比差异最低（0.15–4.03%）。所有公式与D-LDL-C的Pearson’s r均>0.9（非常强相关）。
**3.1.4 按非HDL-C分层**：在所有non-HDL-C类别中，所有公式均显著低估D-LDL-C，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式最接近。随着non-HDL-C升高，低估程度增大。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的偏差最小，Friedewald和Martin–Hopkins公式偏差最大。在non-HDL-C 3.9–4.5 mmol/L时，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的平均百分比差异为5.16%，其他公式更高。除non-HDL-C ≤2.5 mmol/L外，各公式与D-LDL-C的Pearson’s r为0.7–0.9（强相关）。
**3.2 治疗相关LDL-C及其他脂质类别的分类准确性**
四种公式将患者正确分类至指南定义的LDL-C治疗类别的能力差异显著。总体正确分类率：Spasi?–Kotur–Vujovi?公式70%，De Long公式68%，Martin–Hopkins公式61%，Friedewald公式58%。低估率方面，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式最低（27%），Friedewald公式最高（40%）。所有公式的正确分类率在中等LDL-C范围（4.2–4.8 mmol/L）最低（Spasi?–Kotur–Vujovi? 39%，De Long 35%，Martin–Hopkins 23%，Friedewald 20%），而在最高类别（≥4.9 mmol/L）有所恢复。在LDL-C ≤2.5 mmol/L时，Friedewald公式正确分类率最高（98%）。按TC和非HDL-C分层时，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在大多数类别中正确分类率最高、低估率最低。按TG分层时，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在所有TG范围中正确分类率最高（64–75%），低估率最低（24–29%）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，尽管所有公式与D-LDL-C的相关性极高（r > 0.95），但这些指标不足以确立临床互换性，因为线性回归显示所有公式均存在系统性和比例误差。Spasi?–Kotur–Vujovi?公式表现出最小的偏差和最窄的一致性界限，提示其与D-LDL-C测定的临床一致性更佳。TG浓度是影响公式性能的最主要因素：Friedewald公式的偏差随TG升高而显著增大，而Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在TG各层中保持低偏差和高正确分类率。Martin–Hopkins公式虽采用自适应因子，但在该人群中未优于Spasi?–Kotur–Vujovi?或De Long公式，提示查找表方法的适用性受人群脂质分布影响。按non-HDL-C分层进一步证实，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式在混合性血脂异常和致动脉粥样硬化脂质谱患者中表现更佳，可减少临床相关的低估。
结论部分翻译如下：
在本次常规临床实验室环境中，所有四种评估的LDL-C估算公式均系统性低估了D-LDL-C，且低估幅度在较高LDL-C、TG和non-HDL-C浓度时增大。这些模式在分析一致性指标和治疗相关LDL-C类别中均一致。
在评估的公式中，Spasi?–Kotur–Vujovi?公式相对于该研究人群中使用的均相直接LDL-C测定，显示出最小的平均偏差、最窄的一致性界限和最高的分类准确性。相比之下，Friedewald公式表现出最大的偏差和最低的分类准确性，尤其在TG和non-HDL-C水平较高的分层中。
这些结果表明，LDL-C估算公式的分析一致性和分类性能受TG浓度和脂质谱分层的强烈影响。数据表明，在该实验室环境中，公式衍生的LDL-C值与D-LDL-C存在系统偏差，尤其在临床决策相关的较高LDL-C和甘油三酯水平时。
所有四种公式与D-LDL-C均显示出强线性关联，但在较高脂质类别中表现出临床相关的偏差和较低的正确分类率。因此，寻找LDL-C估算的“理想”公式仍在继续。需要强调的是，观察到的Spasi?–Kotur–Vujovi?公式的优越性反映了其与该研究人群中在Alinity c分析仪（Abbott Laboratories, Chicago, IL, USA）上进行的均相直接LDL-C测定的一致性。当使用其他直接LDL-C测定平台作为比较器时，结果可能不同。
