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干扰素（Interferons, IFNs）是一类抗病毒细胞因子，作为先天免疫反应的关键介导者，在大多数细胞受病原体入侵数小时内即可诱导产生。IFNs主要由病原体感染的细胞产生，但其抗病毒效应可通过自分泌和旁分泌信号机制延伸至周围细胞，诱导数百种抗病毒基因的转
干扰素（Interferons, IFNs）是一类抗病毒细胞因子，作为先天免疫反应的关键介导者，在大多数细胞受病原体入侵数小时内即可诱导产生。IFNs主要由病原体感染的细胞产生，但其抗病毒效应可通过自分泌和旁分泌信号机制延伸至周围细胞，诱导数百种抗病毒基因的转录。众多基因产物或直接干扰病毒复制，或通过调节免疫反应进程与强度发挥调控作用。相反，病毒已进化出多种技术以规避宿主抗病毒免疫反应并建立感染。本综述聚焦于当前证据，阐述特定病毒蛋白如何通过免疫调节策略阻断抗病毒反应，并探讨如何克服这些免疫逃逸战术。
1. Introduction
先天免疫反应是抵御病毒感染的第一道防线。宿主细胞上的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）识别病原体的保守特征，募集多个衔接蛋白向下游传递信号，触发IFN反应。IFN系统存在于所有脊椎动物中，在抗病毒反应中扮演关键角色。Isaacs和Lindenmann于1957年鉴定出一个广泛的IFN蛋白家族，并因其能够“干扰”病毒复制而得名。通常，病毒感染会导致IFNs短暂产生并分泌，以保护未感染细胞。IFNs触发数百种IFN刺激基因（IFN-Stimulated Genes, ISGs）的转录，其编码的蛋白可阻碍病毒复制的多个环节。特定的ISG蛋白对特定病毒科尤为有效，且通过不同的ISG蛋白抑制病毒复制的多个步骤可实现最大程度的保护。哺乳动物IFNs根据受体使用、诱导机制、生物学功能和氨基酸序列特征分为三类：I型、II型和III型。每种IFN类别均通过独特的异二聚体受体发出信号，并通过Janus激酶-信号转导与转录激活因子（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription, JAK-STAT）信号通路刺激基因表达。I型IFNs最早因其抗病毒活性被鉴定，但其在细菌感染中的作用更为复杂，表现出多方面的生物学活性。I型IFNs包含数个IFN-α亚型（人类13个，小鼠14个），以及单一的IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω（人类）和IFN-ξ（小鼠）亚型。II型IFN在哺乳动物中仅有IFN-γ一个成员，而硬骨鱼拥有两个II型IFN成员。2003年，两个研究团队发现了III型IFNs（IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3），其在结构上与白细胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）相似。2013年发现的IFN-λ4与丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）感染的清除率降低有关。近期，Chen等人报道在有颌脊椎动物中发现了新型IV型IFN（IFN-υ）系统，该系统与诱导IFN-υ刺激基因及抗病毒/抗菌反应相关，拓展了研究人员对脊椎动物IFN介导免疫的进化和功能多样性的理解。鉴于IFNs的重要性，病毒进化出多种策略以促进自身复制。包括流感病毒、西尼罗病毒（West Nile Virus, WNV）、黄热病病毒（Yellow Fever Virus, YFV）、水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus, VSV）、登革病毒（Dengue Virus, DENV）、单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV）和多种HCV在内的病毒均受到人类I型IFN信号的抑制。因此，逃避I型IFN信号对病毒在宿主体内成功复制至关重要，许多黄病毒（如寨卡病毒Zika Virus, ZIKV、日本脑炎病毒Japanese Encephalitis Virus, JEV、WNV和DENV）均能通过拮抗人类细胞中的I型IFN信号来促进基因组复制。现有综述多侧重于病毒免疫逃逸的一般机制、特定病毒科的IFN拮抗作用或针对IFN信号通路特定组分的靶向策略。本研究则在此基础上，全面分析了不同病毒科和病毒蛋白如何通过多重策略靶向IFN信号组分，阐明了其保守性和病毒特异性策略。本文总结了多种病毒蛋白通过靶向从IFN受体（IFN Receptors, IFNRs）到IFN刺激反应元件（IFN-Stimulated Response Element, ISRE）启动子的关键组分来逃避免疫反应的现有知识，为病毒在宿主体内建立复制许可环境提供了机制解释。此外，本综述强调了同一病毒内多种病毒蛋白在破坏经典和非经典IFN信号通路中的功能冗余与协同作用，凸显了病毒免疫逃逸的复杂性，并整合了分散在文献中的病毒蛋白与宿主IFN信号分子在氨基酸水平的相互作用信息，旨在为病毒学家和免疫学家提供指导未来研究方向的综合性资源。
2. The IFN-Induced Signal Transduction Mechanism and Receptor-Dependent Regulation
IFNs的主要功能是在病毒入侵前预警未感染细胞，使其在未感染前启动防御反应。合成并分泌后，IFNs通过与同源细胞表面受体复合物结合发挥其生物学效应，引起细胞内结构域构象改变，并触发一系列细胞内信号分子的翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）。尽管存在约20种IFNs，但细胞表面仅有三种IFNRs。I型IFN受体（Type I IFN Receptor, IFNAR）由IFN α受体1（IFNAR1）和IFN α受体2（IFNAR2）两个亚基组成。II型IFN受体（Type II IFN Receptor, IFNGR）由IFN γ受体1（IFNGR1）和IFN γ受体2（IFNGR2）组成。III型IFN受体（Type III IFN Receptor, IFNLR）由IFN λ受体1（IFNLR1）和白细胞介素-10受体β亚基（IL-10R2）形成。虽然每种IFN类型通过不同的受体复合物发出信号，但I型和III型会激活重叠的下游信号通路并诱导相似的ISGs。然而，研究表明I型和III型IFNs执行着不同的功能。IFNR定位和表达的差异使得III型IFNs主要在粘膜和感染组织中限制病毒复制，同时最小化组织损伤；而I型IFNs诱导IRF1介导的趋化因子表达，招募免疫细胞并促进抗病毒保护。因此，I型IFN（IFN-β）诱导快速但短暂的ISG反应，而III型IFN（IFN-λ3）引发延迟但持久的ISG诱导。通过这种不同的ISG调节模式，I型和III型IFNs发挥了非冗余的抗病毒功能，有助于对病毒感染的持续抵抗。在三种受体中，只有IFNGR拥有一个配体，即IFN-γ。配体与IFNAR的二聚体受体复合物结合后，受体相关的激酶酪氨酸激酶2（Tyrosine Kinase 2, TYK2）和Janus激酶1（Janus Kinase 1, JAK1）发生自磷酸化，随后磷酸化受体胞质内的酪氨酸残基。IFNAR亚基随后发生酪氨酸磷酸化，为STAT1和STAT2转录因子创造结合位点。这导致STAT1和STAT2蛋白被募集并磷酸化。激活后，STAT1和STAT2与干扰素调节因子9（Interferon Regulatory Factor 9, IRF9）相互作用，形成ISG因子3（ISG Factor 3, ISGF3）。随后，ISGF3复合物转位进入细胞核，并结合含有ISRE的基因启动子，诱导相关基因的表达。IFNLR使用相同的JAK-STAT信号通路产生类似的ISGs池。相比之下，IFNGR无法募集TYK2，也不激活STAT2。因此，II型IFN激活的主要转录因子——STAT1同源二聚体或γ干扰素激活因子（Gamma Interferon Activation Factor, GAF），激活其启动子中含有γ激活位点（Gamma-Activated Sites, GAS）的基因转录。当ISRE和GAS被激活时，OAS、GBPs、NOS2、IFITMs、TRIMs、Viperin、ISG15、MXs、IRFs、STATs、IFNs等ISGs的转录随即开始。为了阻止病毒在宿主细胞内的增殖，这些ISGs靶向病毒的结构、附着、进入、病毒基因表达、病毒蛋白翻译、病毒基因组复制、病毒组装和病毒释放等多个环节。
3. Viral Strategies to Evade IFN Signaling
宿主进化出了维持IFN反应平衡的复杂机制，而病毒则发展出多样化的策略来对抗这些宿主防御。病毒蛋白靶向IFN信号传导的多个阶段，包括基因转录、mRNA翻译、PTMs、蛋白定位和信号复合物组装。通过破坏这些调控过程，病毒抑制抗病毒反应，增强免疫逃逸，并促进其毒力。病毒利用泛素-蛋白酶体和自噬机制导致IFN通路中必需信号分子的降解。此外，病毒蛋白酶可以直接或通过半胱天冬酶（Caspase）依赖的机制切割IFN通路中的关键蛋白。真核细胞的mRNA在细胞核中合成并在细胞质中翻译。病毒通过多种方式干扰mRNA的合成、加工和稳定性，包括干扰细胞中RNA聚合酶的活性、mRNA加帽、剪接、转录终止、多聚腺苷酸化和切割，从而逃避宿主防御机制。许多病毒破坏eIF4F复合物（eIF4E、eIF4A、eIF4G）介导的帽依赖性mRNA翻译步骤，其中eIF4G-PABP的相互作用连接了mRNA的5'和3'端。PTMs通过影响蛋白质折叠、稳定性、亚细胞定位、信号传导以及与其他分子的相互作用来调节免疫反应。抗病毒反应依赖于磷酸化、泛素化以及SUMO化、甲基化和乙酰化等PTMs。病毒利用PTMs，通过泛素化降解IFN信号中的重要蛋白，或修饰这些蛋白的磷酸化状态，从而破坏IFN信号传导。病毒还可以通过直接干扰信号组分，抑制二聚体复合物ISGF3的形成或其核转位，从而阻断功能性信号复合物和ISGs的形成。
4. Downregulation of IFN Receptor Signaling
I型IFN配体与IFNAR1结合引起受体二聚化（IFNAR1-IFNAR2）。配体与受体的相互作用导致JAK发生反式磷酸化。JAK激活导致结合受体的酪氨酸磷酸化，为STATs创造对接位点。JAK在该对接位点磷酸化STAT，STAT随后从受体解离，通过SH2结构域-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或异源二聚体。IFNAR1蛋白的量已被证明对触发JAK/STAT介导的下游信号通路至关重要。从病毒的角度来看，在感染早期逃避宿主的先天免疫反应至关重要。由于IFNR在响应病毒诱导产生的IFNs时启动JAK-STAT信号通路，许多病毒拥有干扰IFNR降解的蛋白。例如，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein–Barr Virus, EBV）潜伏膜蛋白2A（Latent Membrane Protein 2A, LMP2A）和2B（LMP2B）在不干扰细胞表面表达的情况下降解细胞内IFNAR1和IFNGR1，但其降解机制尚待阐明。研究发现LMP2A和LMP2B与IFNRs在晚期内体和溶酶体中共定位，提示内化后的IFNRs可能被导向内吞途径的降解臂。甲型流感病毒（Influenza A Virus, IAV）感染触发IFNAR1的磷酸化以及K48和K63连接的泛素化。机制上，IAV的血凝素（Hemagglutinin, HA）蛋白被证明可降低IFNAR1的表面水平。值得注意的是，HA1亚基（而非HA2）促进IFNAR1泛素化，导致其通过蛋白酶体和溶酶体途径降解。另一项研究表明，IAV-HA通过酪蛋白激酶1α（Casein Kinase 1 α, CK1α）介导IFNAR1降解。伪狂犬病毒（Pseudorabies Virus, PRV）UL50蛋白C末端的225–253残基可加速IFNAR1的溶酶体降解，且该过程独立于其脱氧尿苷三磷酸酶（dUTPase）活性。鼠γ疱疹病毒-68（Murine Gammaherpesvirus-68, MHV-68）的ORF54是另一种不依赖其酶活性降解IFNAR1的dUTPase。非洲猪瘟病毒（African Swine Fever Virus, ASFV）p22蛋白通过其跨膜结构域（Transmembrane Domain, TMD）促进IFNAR1与Tax1结合蛋白1（Tax1-Binding Protein 1, TAX1BP1）的相互作用，导致IFNAR1的自噬性降解并抑制JAK-STAT信号通路。p22的TMD介导其与IFNAR1和TAX1BP1的结合，而IFNAR1通过其TMD与p22相互作用，TAX1BP1的CC区域对其与p22的结合至关重要。ASFV的另一蛋白pB125R及其N端和C端可与IFNAR2的TMD（aa 247–266）结合，促进其自噬性降解，在早期损害IFN反应的信号转导，最终减少ISGF3复合物的核转位并降低ISG的产生。一些病毒蛋白通过干扰IFNR组分的转录和翻译来抑制ISGs的诱导。例如，以往研究表明乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）X蛋白（HBX）在Chang肝癌细胞中激活STAT1，导致I型IFN产生。HBX表达的肝细胞释放的I型IFN通过与同源I型IFNR相互作用增强抗病毒信号。HBX蛋白通过下调IFNAR1的表达并增加其向细胞质的转位来处理这一不利情况，尽管具体作用机制仍不清楚。Langat病毒（Langat Virus, LGTV）NS5蛋白与肽酶（Prolidase, PEDP）184–255残基的相互作用抑制了IFNAR1的表面表达。NS5的R376A、E626A、V1630/1631A和W647A突变导致其与IFNAR1的相互作用被破坏。内质网应激或胆固醇重分布对该下调过程并非必需。肠道病毒71型（Enterovirus 71, EV71）2Apro被证明可降低IFNAR1的表达。2Apro-C110A突变表明其利用蛋白酶活性进行下调。机制上，EV-A71 2Apro通过切割eIF4GI降低IFNAR1的翻译，而不改变IFN-α产生的IFNAR1 mRNA水平。这种切割可能是由2Apro激活半胱天冬酶-3介导的，因为抑制半胱天冬酶-3的激活可部分恢复转染2Apro或感染EV-A71细胞中的IFNAR1。多种ASFV蛋白已被证明与IFNARs相互作用以干扰其衔接蛋白。例如，ASFV B318L（一种反式牻牛儿基牻牛儿基二磷酸合酶，Transgeranylgeranyl-Diphosphate Synthase, GGPPS）和H240R蛋白与IFNAR1和IFNAR2相关联，阻断IFNAR1-TYK2和IFNAR2-JAK1的相互作用，从而抑制下游IFN信号。pB318L对IFN-α诱导的ISG表达的抑制似乎依赖于其GGPPS酶活性，其中D129有助于该酶的正常功能。另一项研究表明，ASFV蛋白pK205R主要通过特定的氨基酸残基Q18、N25、K32、N43、R47、T143和S145与IFNAR1和IFNAR2的胞内域（与TYK2和JAK1相关）相互作用。这种相互作用破坏了IFNAR1/2与激酶JAK1和TYK2的关联，从而阻断STAT蛋白的磷酸化和核转位。HSV-1泛素特异性蛋白酶UL36USP蛋白被证明与IFNAR2相互作用，与JAK1竞争，最终消除ISG转录。疙瘩皮肤病病毒（Lumpy Skin Disease Virus, LSDV）是一种备受关注的致病病毒。近期研究确定LSDV122蛋白是I型IFN介导的先天免疫反应的拮抗剂。机制上，LSDV122与IFNAR1和IFNAR2相互作用，从而破坏受体的正确组装并阻止下游激酶JAK1和TYK2的募集。这种干扰损害了IFN-β诱导的JAK-STAT信号传导，进而抑制抗病毒ISGs的表达。进一步分析显示，LSDV122特异性地与含有TMD和胞质域的IFNAR1和IFNAR2缺失突变体相关联，而LSDV122本身的TMD对于介导这些相互作用至关重要。在响应病毒诱导的IFN-γ时，IFNGR激活JAK-STAT信号通路，少数病毒蛋白被证明会干扰IFNGR介导的ISG产生。与IFNAR1的降解类似，EBV的LMP2A和LMP2B在不干扰细胞表面表达的情况下降解细胞内IFNGR1，尽管降解机制未知。IAV-HA导致IFNGR磷酸化、泛素化和溶酶体依赖性降解，该过程由CK1α介导。此外，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus, KSHV）的K3和K5蛋白优先靶向IFNGR1并诱导其泛素化、内吞和降解，导致IFNGR1表面表达下降。K5似乎比K3更能抑制IFNGR1，且K5的氨基末端环指基序和羧基末端区域是其抑制IFNGR1所必需的。EBV立即早期蛋白BZLF1抑制IFNGR的转录和翻译，阻断IFN-γ诱导的STAT1酪氨酸磷酸化和核转位。这些研究突显了几个新兴的概念和尚未解决的问题。首先，不相关的病毒反复劫持共同的宿主途径，如泛素介导的降解、溶酶体运输和自噬。这些细胞过程代表了可被治疗靶向的保守脆弱点。其次，尽管许多病毒蛋白进化出拮抗IFNAR和IFNGR信号的机制，但尚未有报道称病毒拮抗剂靶向IFNLR1或IL-10R2。这提出了一种可能性，即III型IFN信号可能受到不同的进化压力或针对病毒对策的特定抵抗机制。未来的研究若要确定病毒是否间接靶向这些受体，或者它们是否是IFN系统中相对受保护的部分，可能会为主机-病毒共同进化及抗病毒干预策略提供新的见解。
5. Downregulation of JAKs
JAK家族由四个非受体酪氨酸蛋白激酶组成：JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。细胞因子与其受体结合激活JAK，进而传递下游信号。JAK由七个保守区域组成，称为JAK同源（JAK Homology, JH）结构域。JH1结构域作为活性激酶，负责磷酸化靶蛋白。相比之下，JH2结构域作为调节或假激酶区域，通过其与激酶结构域的关联抑制酪氨酸激酶活性，从而控制JH1活性并促进JAK-STAT相互作用。由JH4至JH7部分形成的FERM结构域，以及源自JH3和部分JH4的SH2样结构域，对于受体结合至关重要。这些区域通过与膜近端box1和box2基序相互作用，将JAK锚定在细胞因子受体上，从而实现适当的信号转导。多种病原体（包括病毒）以JAKs为靶点，以确保有效的病毒复制。研究表明，IAV聚合酶蛋白PB2导致JAK1在赖氨酸859和860发生K48泛素化和蛋白酶体降解，这有助于病毒在哺乳动物细胞中的复制和小鼠模型中的致病性。来自高致病性禽流感（Highly Pathogenic Avian Influenza, HPAI）的PB2，携带I283M和K526R突变，能更有效地降解哺乳动物JAK1，从而增强病毒在哺乳动物细胞中的复制。ZIKV NS2B3以蛋白酶体方式降解JAK1，同时减少病毒诱导的细胞凋亡死亡。ASFV蛋白MGF505-7R通过靶向JAK1和JAK2进行降解来拮抗JAK-STAT信号传导。MGF505-7R与JAK1相互作用，并通过上调E3泛素连接酶RNF125促进其蛋白酶体降解。此外，MGF505-7R通过抑制Hes5的表达，经由蛋白酶体、溶酶体和自噬途径诱导JAK2降解。这些机制共同促进了JAK-STAT信号的抑制并有助于病毒免疫逃逸。口蹄疫病毒（Foot and Mouth Disease Virus, FMDV）VP3消除IFN-γ诱导的STAT1在Y701位的磷酸化及随后的下游基因表达。机制上，VP3与JAK1/2相互作用，并仅通过溶酶体途径降解JAK1。ASFV MGF360-10L蛋白经历K48泛素化和JAK1的蛋白酶体降解，募集HECT和RLD结构域包含的E3泛素蛋白连接酶5（HERC5），其中JAK1的K245和K269残基对于泛素化和降解至关重要。猪急性腹泻综合征冠状病毒（Swine Acute Diarrhoea Syndrome Coronavirus, SADS-CoV）nsp1也通过K11和K48泛素化和蛋白酶体降解JAK1，抑制STAT1磷酸化，而nsp1的F39和K98突变则消除了这种降解作用。γ冠状病毒禽传染性支气管炎病毒（Avian Infectious Bronchitis Virus, IBV）Nsp14的C末端区域与鸡JAK1相互作用，通过HD11鸡巨噬细胞中的自噬途径降解JAK1。人偏肺病毒（Human Metapneumovirus, HMPV）的小疏水（Small Hydrophobic, SH）蛋白被发现促进JAK1的泛素化及随后的蛋白酶体降解，从而破坏JAK-STAT信号传导并抑制宿主抗病毒反应。近期一项研究表明，塞内卡病毒A（Senecavirus A, SVA）3D蛋白的N端区域（氨基酸1–152）与JAK1的FERM结构域（氨基酸34–420）相互作用。机制上，SVA 3D募集E3泛素连接酶RNF125，促进JAK1在赖氨酸残基K205和K249发生K48连接的聚泛素化。这种修饰将JAK1靶向蛋白酶体降解，从而抑制下游信号传导。此外，3D蛋白中的特定残基E76、D90、D148和D150对于介导3D与JAK1的相互作用至关重要。麻疹病毒（Measles Virus, MV）V蛋白的PNT结构域与JAK1的酪氨酸激酶结构域物理相互作用，抑制STAT1磷酸化。传染性脾肾坏死病毒（Infectious Spleen and Kidney Necrosis Virus, ISKNV）的ORF103R编码一种预测的细胞因子信号抑制蛋白（Suppressor of Cytokine Signaling, vSOCS），其与脊椎动物SOCS1具有高度同源性，但缺乏SOCS盒结构域。该蛋白与JAK1相互作用，并在体外降低其酪氨酸激酶活性。ISKNV-vSOCS的点突变（F18D、S66A、S85A和R64K）显著降低了其对IFN诱导的ISRE启动子激活的抑制作用。人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）E6蛋白已被证明与TYK2物理相互作用，其中HPV-18 E6的关联更强，HPV-11 E6的关联较弱。这种相互作用特别涉及TYK2的JH6-JH7结构域，这对TYK2与IFNAR1胞质区域的结合至关重要。蜱传脑炎病毒（Tick-Borne Encephalitis Virus, TBEV）和跳跃病病毒（Louping Ill Virus, LIV）是相关的蜱传黄病毒，其NS5蛋白通过与TYK2的酪氨酸激酶结构域相互作用干扰JAK-STAT信号传导。此外，蜱传黄病毒NS5的RNA聚合酶（RdRp）结构域对于与TYK2激酶结构域的相互作用至关重要，这与蚊媒黄病毒的NS5不同。EBV编码的致癌蛋白潜伏膜蛋白1（Latent Membrane Protein 1, LMP-1）与TYK2相互作用，阻止TYK2磷酸化，并抑制IFN-α刺激的STAT2核转位和ISRE元件转录活性，而LMP-1不影响IFN-γ诱导的GAS激活。这些病毒采用多种策略关闭JAKs介导的免疫反应。大多数蛋白已进化出利用宿主泛素-蛋白酶体系统降解JAK1的能力。JAK1代表了一个关键的信号枢纽，因为它是I型、II型和III型IFNR复合物的必需组成部分；因此，其功能丧失可广泛消除下游IFN驱动的抗病毒反应。例如，IAV显著诱导III型IFNs的产生，但尚未有报道称病毒蛋白直接拮抗III型IFNRs。这种明显的选择性阐明，病毒免疫逃逸并不严格以受体为中心，而是依赖于共享的下游信号节点的汇聚。在这种情况下，JAK1的降解可能间接抑制III型IFN信号传导，尽管受体结合保持完整。与这种多层次策略一致，IAV-HA促进IFNAR1和IFNGR1的降解，从而损害I型和II型IFNs，使III型IFN受体相对不受影响。总之，这种模式支持这样一种模型：包括IAV在内的病毒优先考虑破坏共享的细胞内信号枢纽，而不是完全阻断所有IFN类别的受体水平，这可能反映了III型IFNs在上皮屏障中的功能冗余和组织特异性作用。
6. Downregulation of STATs
6.1. Downregulation of STAT1
STAT家族由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6组成。不同的STAT功能由六个结构域调节。从C端到N端依次为转录激活域（Transcription-Activation Domain, TAD）、SH2结构域、连接域、DNA结合域（DNA-Binding Domain, DBD）、卷曲螺旋域和N端域（N-Terminal Domain, NTD）。STAT1磷酸化后形成二聚体穿透细胞核并激活其靶标的转录。NTD促进STAT二聚体的形成，使其能够随后与转录因子结合。N端还可以增强STAT与转录共激活因子、活化的STAT蛋白抑制剂（Protein Inhibitor of Activated STAT, PIAS）家族和受体的相互作用，并影响核转位。潜在的动态四螺旋束构成了卷曲螺旋域，可与IRF9相互作用。该结构域与调节蛋白相关，并调节核输入和输出活动。顾名思义，连接域在结构上连接DBD和SH2域。它在STAT1转录调控中发挥作用。SH2结构域在STAT家族中非常保守，它识别细胞因子的磷酸酪氨酸基序，并与激活的JAK协同驱动STAT的SH2结构域与另一个STAT单体的尾部在磷酸化后相互作用，形成同源或异源二聚体。TAD对于DNA转录元件至关重要，它通过保守的丝氨酸磷酸化位点募集共激活因子，并进行转录调控。细胞因子、生长因子、G蛋白偶联受体、非受体酪氨酸激酶或蛋白衔接子（如MEKK1-C）均可激活STATs。STAT1是细胞响应IFNs的关键参与者。鉴于STAT1在抗病毒免疫反应中的重要性，许多病毒（包括埃博拉病毒Ebola Virus, EBOV和SARS-CoV-2等致命病毒）已开发出各种抑制这种转录因子的方法。广泛的表征表明，大多数副黏病毒科（Paramyxoviridae）病毒蛋白能有效阻断STAT1介导的抗病毒防御机制。根据两项类似的研究，猿猴病毒5（Simian Virus 5, SV5）或副流感病毒5（Parainfluenza Virus 5, PIV5）的结构蛋白V通过IFN-α/β和IFN-γ诱导的蛋白酶体途径降解STAT1，而非STAT2。对于STAT1的这种降解，紫外线损伤特异性DNA结合蛋白（UV Damage-Specific DNA Binding Protein, DDB）的p127亚基（DDB1）是必需的。另一项研究证实，STAT1在兔网织红细胞裂解物中被SV5 V蛋白泛素化。同一研究小组提出了一个动态场景，即SV5 V作为桥梁，将含有DDB1和Cullin 4A的泛素连接酶复合物与STAT1/STAT2异二聚体聚集在一起，导致STAT1降解。尼帕病毒（Nipah Virus, NiV）的V蛋白（另一种副黏病毒）通过与STAT1形成大型复合物来抑制IFN反应。它通过Crm1依赖的过程在细胞质中积聚，改变STAT蛋白的正常定位，并阻断它们对IFN的反应以及STAT1的酪氨酸磷酸化。NiV V蛋白的174至192位氨基酸被鉴定为Crm1依赖性核输出信号（Nuclear Export Signal, NES）。由于NiV V残基100至160与STAT1残基509至712之间的相互作用在很大程度上抑制了IFN信号传导，因此NES对于抑制IFN信号传导并非必需。而NES对于STAT1和STAT2的细胞质滞留以及V蛋白的穿梭是必需的。NiV V、W和磷蛋白（Phosphoprotein, P）均由同一病毒基因编码，包含相同的N端区域（407个氨基酸），但C端序列不同。这三个蛋白共有的N端结构域（50至150）与STAT1相互作用并抑制IFN反应。尽管NiV V和P蛋白共享STAT1结合域，但它们将STAT1困在细胞质中。相比之下，W蛋白将STAT1滞留在细胞核中。这些作用共同阻断了STAT1在细胞质和细胞核中的功能。近期研究表明，NiV P将STAT1隔离到病毒包涵体（Inclusion Bodies, IBs）中，抑制STAT1磷酸化和核转位。仙台病毒（Sendai Virus, SeV）C蛋白与未磷酸化和磷酸化的STAT1物理相互作用，形成由STAT1磷酸化同源二聚体组成的大分子量复合物。随后，同一研究小组发现SeV C蛋白抑制STAT1的磷酸化和去磷酸化，但不损害IFN刺激下的STAT1核转位。此外，SeV的所有四种C蛋白（C′、C、Y1和Y2）均与STAT1物理相互作用，但只有较大的形式通过单泛素化蛋白酶体系统降解STAT1。此外，C蛋白的F170S无效突变体无法结合STAT1，暗示这种相互作用具有生理学意义。此外，SeV C蛋白的C端半片段（D1；aa 85–204）与磷酸化STAT1的NTD相互作用，抑制磷酸化STAT1二聚体与GAS探针的体外结合及IFN-γ反应。亨德拉病毒（Hendra Virus, HeV）V蛋白与NiV V蛋白密切相关，共享58%的同一性，通过相互作用STAT1抑制IFN信号传导。神经毒性犬瘟热病毒（Neurovirulent Canine Distemper Virus, CDV）A75/17株的非结构（Non-Structural, NS）蛋白V的N端区域，特别是N端内的Y110，与STAT1相互作用，破坏I型IFN诱导的信号传导。值得注意的是，腮腺炎病毒（Mumps Virus, MuV）V蛋白泛素化并降解STAT1。V蛋白的C189、C207和C214半胱氨酸残基对于STAT1的降解很重要。C189A和C207A突变破坏了STAT1-V蛋白的相互作用。另一项研究表明，MuV V蛋白不完全降解STAT1，并完全抑制Y701-STAT1的磷酸化。但C189A、C207A和C214A突变使V蛋白失活，恢复了STAT1的降解和Y701-STAT1的磷酸化。另一种副黏病毒麻疹病毒（Measles Virus, MV）从其P基因编码三种蛋白：P蛋白（RNA聚合酶的必需辅助因子）以及执行多种功能（如免疫逃逸）的C和V蛋白
