《Journal of Clinical Medicine》：Beyond Diagnostic Cut-Offs: Associations Between the sFlt-1/PlGF Ratio and Perinatal Outcomes in Low-Risk Term Pregnancies
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背景/目的：可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)与胎盘生长因子(PlGF)之比是诊断子痫前期已确立的生物标志物；然而其在妊娠期高血压疾病以外的意义尚不明确。新证据表明血管生成失衡可能反映看似低危妊娠中隐匿的胎盘功能障碍。本研究旨在探讨低风险足月产科人群
背景/目的：可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)与胎盘生长因子(PlGF)之比是诊断子痫前期已确立的生物标志物；然而其在妊娠期高血压疾病以外的意义尚不明确。新证据表明血管生成失衡可能反映看似低危妊娠中隐匿的胎盘功能障碍。本研究旨在探讨低风险足月产科人群中sFlt-1/PlGF比值与母体及新生儿结局的关联，超越既定诊断截断值。方法：本前瞻性队列研究纳入87例单胎足月妊娠妇女。于入院待产前测定血清sFlt-1和PlGF浓度并计算sFlt-1/PlGF比值。主要结局为分娩时估计出血量；次要母体结局含产后血红蛋白下降值、子宫乏力及纤维蛋白原浓度；新生儿结局含出生体重、脐动脉pH值及胆红素浓度。采用多变量回归模型评估自然对数转换后sFlt-1/PlGF比值与各结局的关联，并对预设母体及产科协变量进行校正。结果：sFlt-1/PlGF比值每倍增，估计围产期出血量增加+78.0 mL(95% CI 42.1–113.9; p < 0.001)，产后血红蛋白下降增加+0.078 g/dL(95% CI 0.008–0.148; p = 0.030)，纤维蛋白原浓度降低?20.7 mg/dL(95% CI ?30.5至?10.9; p < 0.001)，新生儿出生体重降低?64.6 g(95% CI ?102.0至?27.2; p = 0.001)。未观察到与子宫乏力、胎膜早破或脐动脉搏动指数>第75百分位数的显著关联。结论：在低风险足月妊娠中，较高sFlt-1/PlGF比值与更大估计围产期出血量、较低纤维蛋白原浓度及较低新生儿出生体重相关。这些发现支持血管生成平衡变异可反映无明显并发症妊娠中存在隐匿性胎盘功能障碍的假说。需进一步前瞻性研究验证此探索性观察并确定其临床相关性。
论文解读：sFlt-1/PlGF比值作为低风险足月妊娠围产风险的连续生物标志物
本研究发表于Journal of Clinical Medicine。目前，sFlt-1（可溶性fms样酪氨酸激酶-1，soluble fms-like tyrosine kinase-1）/PlGF（胎盘生长因子，placental growth factor）比值已被广泛用作子痫前期（Preeclampsia, PE）的诊断及排除工具，临床实践中依赖预设截断值进行判断。然而，在无明显高血压疾病或胎儿生长受限的低风险足月妊娠中，该比值在生理范围内的连续变异是否对应实际临床结局（如产后出血、胎儿生长、凝血功能）尚不清楚。既往研究多聚焦于已发生胎盘显性病理的高危人群，而正常足月妊娠中血管生成平衡（angiogenic balance）的细微偏移是否具有功能性意义未被阐明。为此，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，在剔除所有已知影响血管生成及妊娠合并症的低风险足月单胎孕妇中，将sFlt-1/PlGF比值作为连续变量分析，评估其与母体围产期出血、凝血指标及新生儿出生参数的关联。研究得出结论：即便在未达PE诊断阈值的低风险足月妊娠中，sFlt-1/PlGF比值升高仍独立关联于更多围产期失血、更低纤维蛋白原（Fibrinogen）水平及更低新生儿出生体重，提示血管生成失衡可反映亚临床胎盘功能不全（subclinical placental dysfunction）。这一发现拓展了sFlt-1/PlGF的临床视野——从"疾病诊断截断值工具"延伸至"连续风险分层潜能指标"，对完善围产期风险评估具潜在价值。
主要研究方法概述
研究人员于2024年10月至12月在波兰卡托维兹一家三级产科中心开展前瞻性观察性队列研究，连续纳入符合标准的足月（≥37+0周）单胎、全程无并发症的低风险妊娠女性，排除慢性高血压、PE、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限（按INTERGROWTH-21st标准）、使用阿司匹林预防性用药及入院前>7天采血者，最终87人入组。入院待产前采集母体静脉血，批量检测sFlt-1和PlGF（Thermo Fisher Scientific试剂盒）并计算比值。主要结局为视觉法估算的分娩时出血量；次要母体结局含产后血红蛋白下降值（ΔHb，产后24 h复查）、子宫乏力发生与否、入院及产后纤维蛋白原浓度；新生儿结局含出生体重、脐动脉血pH、总胆红素。sFlt-1/PlGF比值因右偏分布先行自然对数转换（ln），采用多变量线性回归（连续结局）和Logistic回归（二分类结局），校正年龄、BMI、产次及分娩孕周；另按ln-sFlt-1/PlGF四分位数比较最高与最低四分位（Q4 vs Q1）。探索性分析用Spearman秩相关评估与羊水最大垂直暗区（maximum vertical pocket, MVP）关系。统计使用Python 3.11完成。
研究结果
3.1. Study Population（研究人群）
研究人员报告了87例低风险足月孕妇的人口学、血管生成指标及新生儿基线特征，并按分娩方式（阴道产/剖宫产）分层展示，证实队列具典型足月低危特征，各组间基础可比。
3.2. Binary Outcomes（二分类结局）
在多变量Logistic回归校正后，sFlt-1/PlGF比值与子宫乏力（12例，13.8%）、胎膜早破PROM（22例，25.3%）及脐动脉搏动指数（Pulsatility Index, PI）>第75百分位数（17例，19.5%）的发生均无显著关联（p均>0.05）。
3.3. Continuous Outcomes（连续变量结局）
经校正的多变量线性回归显示：sFlt-1/PlGF比值每倍增（即翻倍），估计分娩出血量增加78.0 mL（p < 0.001）；产后血红蛋白下降ΔHb增加0.078 g/dL（p = 0.030）；产后实测血红蛋白降低0.139 g/dL（p = 0.021）；入院纤维蛋白原浓度降低20.7 mg/dL（p < 0.001）；新生儿出生体重降低64.6 g（p = 0.001）。脐动脉pH随比值升高呈下降趋势但未达显著性（?0.0076/倍增，p = 0.070）。新生儿胆红素（出生时及生后第2天）无显著关联。
3.4. Quartile-Based Analysis of Outcomes (Q4 vs Q1)（基于四分位数的分析：Q4对比Q1）
定义四分位数界限为Q1 ≤ 4.42，Q2 = 4.43–14.46，Q3 = 14.47–34.55，Q4 > 34.55。最高四分位（Q4）比最低（Q1）：估计出血量多约+473 mL（p < 0.001），ΔHb大+0.46 g/dL（p = 0.037），产后血红蛋白显著更低（p < 0.001），纤维蛋白原低?125 mg/dL（p < 0.001），新生儿出生体重低约?428 g（p < 0.001）。再次印证连续升高趋势。
3.5. Maternal Outcomes（母体结局）
此部分详述Q4 vs Q1母体出血相关参数差异，强调高sFlt-1/PlGF组出血多、Hb丢失大、纤维蛋白原储备低，提示潜在内皮功能障碍及止血储备下降。
3.6. Neonatal Outcomes（新生儿结局）
此部分确认出生体重在Q4显著低于Q1（p < 0.001），脐动脉pH跨四分位仍仅为负向趋势（p = 0.070），胆红素无差异，表明sFlt-1/PlGF升高主要影响胎儿累积生长而非急性酸碱或胆红素代谢。
3.7. Binary and Continuous Outcomes（二分类与连续结局汇总）
汇总效应量：连续模型中为ln-sFlt-1/PlGF每倍增的调整变化值；四分位模型为Q4 vs Q1调整均值差，再次确认主要显著关联集中于出血相关指标与出生体重。
3.8. Exploratory Findings（探索性发现）
研究人员发现sFlt-1/PlGF比值与超声测得的羊水池最大垂直暗区（MVP）呈弱负相关（Spearman ρ = ?0.22，p = 0.038），与亚临床胎盘灌注不足模式一致，但未进入多变量模型。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，本研究首次在低危足月生理妊娠中将sFlt-1/PlGF视为连续变量并发现其独立关联于围产期出血增多、产后贫血加重、纤维蛋白原降低及胎儿出生体重下降，支持血管生成失衡可标志隐匿性胎盘—内皮功能障碍的假说。sFlt-1升高拮抗VEGF/PlGF促血管稳定作用，可能影响胎盘床血管重塑及全身内皮完整性，进而削弱产后子宫剥离面血管闭合能力与凝血底物储备，同时限制胎儿营养转运致轻度体重受影响。与既往PE高危人群研究不同，本研究未显示sFlt-1/PlGF与子宫乏力或急性新生儿酸中毒有直接联系。局限性含单中心白人人群、样本量较小无法推导最佳截断值、采血时机为晚孕期无法追溯动态变化、出血量靠视觉估测（虽对生物标志物盲法减小偏倚）及未涵盖全部出血相关混杂因素。 strengths含严格排除显性病理的低危设计、同期收集母体—新生儿多维终点、预设协变量与先验模型降过拟合风险。
结论（翻译）
研究结果表明，无并发症妊娠中sFlt-1/PlGF比值的变异与更大量围产期失血、更明显的产后母体血红蛋白水平下降相关联。较高的sFlt-1/PlGF值还与较低的新生儿出生体重及羊水量的轻度减少存在关联。有必要开展更大规模的前瞻性研究来验证上述发现，并确定血管生成标志物能否超越现有既定截断值，用于改善围产期风险分层。
