《Journal of Clinical Medicine》：Identification of Different Age-at-Diagnosis-Based Endotypes and Clinical Phenotypes in a Cohort of Adult Patients Diagnosed with Type 1 Diabetes
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本研究旨在评估真实世界成人1型糖尿病（T1D）队列中基于诊断年龄的内型、成人发病表型及胰岛素抵抗表型的患病率与临床特征。研究方法为单中心、观察性、横断面研究，纳入临床确诊且处于积极随访中的成人（≥18岁）T1D患者，分析临床、代谢及治疗相关变量在预定义分类中的
本研究旨在评估真实世界成人1型糖尿病（T1D）队列中基于诊断年龄的内型、成人发病表型及胰岛素抵抗表型的患病率与临床特征。研究方法为单中心、观察性、横断面研究，纳入临床确诊且处于积极随访中的成人（≥18岁）T1D患者，分析临床、代谢及治疗相关变量在预定义分类中的差异。研究共纳入868例患者，中位年龄49岁，糖尿病病程23年，诊断年龄20岁，女性占51.5%。持续皮下胰岛素输注（CSII）使用率为20.4%，持续葡萄糖监测（CGM）使用率为95.3%。平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.47%，中位葡萄糖目标范围内时间（TIR）为63%。基于诊断年龄的内型1（ED1）患病率为11.8%，成人发病表型为31.3%，胰岛素抵抗表型为7.3%。各诊断年龄内型之间血糖控制无显著差异，内型与治疗相关变量的关联主要由当前年龄和糖尿病病程解释。相比之下，成人发病表型与较低TIR、较高葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、较低CSII使用率及更多辅助治疗使用独立相关；胰岛素抵抗表型则与较高HbA1c、较低TIR及更大治疗复杂性相关。结论认为，成人T1D存在显著异质性，该真实世界队列中基于诊断年龄的内型在调整当前年龄和病程后未显示独立临床差异，而成人发病和胰岛素抵抗表型可识别出血糖控制较差且治疗更复杂的亚组。
T1D是一种慢性自身免疫性疾病，以进行性胰腺β细胞破坏为特征，导致内源性胰岛素分泌极少或缺失，表现为血浆C肽水平低下或检测不到。尽管T1D约占全球糖尿病病例的5%，但其临床和公共卫生负担显著。流行病学研究显示，T1D发病率在全球范围内呈上升趋势，凸显了其日益增长的公共卫生影响。T1D患者的综合管理不仅包括血糖控制，还涉及心血管疾病危险因素如高血压和血脂异常的管理。此外，超重和肥胖在成人T1D中日益常见，患病率与普通人群相当。尽管治疗和技术取得重大进展，T1D仍与过早死亡及慢性并发症负担过重相关。近期欧洲登记研究表明，不良心脏代谢危险因素的累积暴露与全因及心血管死亡风险逐步升高相关。
当前证据表明，T1D在临床表型、病理生理学、治疗需求及并发症和死亡风险方面存在显著异质性。这种异质性促使研究者提出不同的生物学内型和临床表型，以支持更个体化的疾病管理方法。Redondo等人于2023年描述了生物学上不同的T1D内型，这些内/compressor与诊断年龄、胰腺组织病理学、炎症浸润及β细胞功能障碍的差异相关。内型1（ED1）在7岁前诊断的儿童中占主导，而内型2（ED2）在青春期或成人期诊断的个体中更常见。然而，直接表征生物学内型需要免疫学和分子标志物，这些在日常临床实践中并非常规可得。因此，本研究采用诊断年龄作为操作性近似方法来定义内型。
相当比例的T1D病例在成年期（≥30岁）诊断，常表现出显著的临床和代谢异质性，包括经典胰岛素缺乏表现以及尽管存在确诊自身免疫但β细胞衰退较慢的个体，后者通常被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。此外，超重、久坐生活方式及2型糖尿病家族史等因素可能导致胰岛素敏感性降低，从而产生"双重糖尿病"的概念，即自身免疫性糖尿病与通常与2型糖尿病相关的代谢特征共存。Weston等人最近提出了整合生物学内型和临床表型的扩展框架，进一步支持了成人T1D的异质性及更个体化分类和管理的潜在价值。
本研究基于一家三级医院电子健康记录（EHR）系统进行单中心、观察性、横断面分析，纳入2020年1月1日至2024年12月31日期间就诊的临床确诊T1D成人患者。纳入标准为：临床确诊T1D、年龄≥18岁、在2024年1月1日至研究审查期间（2025年2月1日至7月31日）至少有一次临床评估。T1D诊断基于主治医生的临床评估，并通过详细审查EHR确认，依据临床表现、疾病进展及常规临床实践中记录的可得自身免疫数据。由于研究的回顾性真实世界设计及队列较长的疾病病程，诊断时的系统性C肽和自身抗体数据并非始终可用。对于特定临床、代谢和治疗相关分析，排除糖尿病病程<6个月及接受肾胰联合移植的患者。分类定义如下：诊断年龄≤7岁为ED1，8-12岁为不确定内型，>12岁为ED2；成人发病表型定义为诊断年龄≥30岁；胰岛素抵抗表型操作性定义为胰岛素需求量>1 IU/kg/日。
本研究采用描述性统计、组间比较及探索性多变量分析。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均数±标准差（SD）或中位数及四分位距（IQR）表示。使用Wilson法计算患病率及95%置信区间（CI）。组间比较采用Student t检验、Mann–Whitney U检验、单因素方差分析或Kruskal–Wallis检验，分类变量采用Pearson卡方检验。多变量分析使用多元线性回归和二分类logistic回归模型，协变量选择基于临床合理性、既往文献和统计学考量。分析前通过容忍度值和方差膨胀因子（VIF）评估共线性，未识别出临床相关的多重共线性。本研究未进行缺失数据插补，未对多重比较进行校正。
研究队列共识别1051例成人T1D患者，其中868例（82.6%）处于积极随访中。基线特征显示，队列具有长病程T1D、CGM技术广泛使用的特点，超重或肥胖患病率 substantial。大多数患者接受每日多次胰岛素注射（MDI）治疗，约五分之一使用CSII。CGM衍生指标在771例患者中可得，整体血糖控制与当代成人T1D队列报道相当。非胰岛素治疗在少数患者中使用，主要为二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）。慢性糖尿病并发症，特别是糖尿病视网膜病变较为常见。
诊断年龄基于内型的患病率结果显示：ED1为11.8%（102/867，95% CI：9.8–14.1%），不确定内型为18.3%（159/867，95% CI：15.9–21.1%），ED2为69.9%（606/867，95% CI：66.8–72.9%）。成人发病表型患病率为31.3%（271/867，95% CI：28.3–34.5%），胰岛素抵抗表型为7.3%（61/830，95% CI：5.8–9.3%）。按定义，所有成人发病表型患者均属于ED2，而胰岛素抵抗表型分布于所有诊断年龄内型中。
在诊断年龄基于内型的分析中，ED1患者更年轻且病程更长，ED2患者年龄更大且病程更短，反映了当前年龄、诊断年龄和病程之间的预期共线性。各内型组间整体血糖控制（包括HbA1c和CGM衍生指标）相当。CSII使用在不同组间存在显著差异，ED1中使用更频繁。然而，调整当前年龄和病程后，诊断年龄内型与CSII使用无独立关联；而较年轻的当前年龄和较长病程与较高的CSII使用几率独立相关。非胰岛素治疗、降脂药物及肾心保护治疗在ED2中处方更频繁，但多变量调整后这些关联主要由当前年龄和病程解释，而非内型分类本身。糖尿病视网膜病变在早发诊断患者中更常见，但调整后病程和平均HbA1c与视网膜病变独立相关，内型分类则否。白蛋白尿或肾小球滤过率受损未见显著差异。
成人发病表型分析显示，该组患者评估时年龄更大、病程更短。其CGM衍生血糖谱较不利，表现为较低TIR和较高TAR，尽管HbA1c差异仅轻微。多变量线性回归模型以TIR为因变量，调整当前年龄、体重指数（BMI）、甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL比值）、胰岛素治疗方式和平均HbA1c后，成人发病表型仍与较低TIR独立相关。CSII使用在该表型中较少，而CGM使用组间相似。非胰岛素治疗（特别是二甲双胍）及降脂和肾心保护治疗在该亚组中使用更频繁。成人发病表型患者糖尿病视网膜病变粗患病率较低，可能反映其较短病程；多变量分析调整后该表型与视网膜病变无独立关联。
胰岛素抵抗表型分析显示，该表型与无抵抗者相比，诊断年龄、当前年龄或病程无显著差异。该表型患者血糖控制较差，表现为较高HbA1c、较低TIR和较高TAR；葡萄糖低于目标范围时间（TBR）数值上更高但未达统计学显著性。胰岛素治疗方式或CGM使用无显著差异，但患者更常接受二甲双胍、降脂治疗、贝特类/ω-3脂肪酸及肾心保护治疗。视网膜病变、白蛋白尿和肾小球滤过率受损虽无统计学显著差异，但数值上在该表型中更常见。
讨论部分指出，本研究队列具有长病程和CGM技术广泛使用的特点，与当代成人T1D队列报道一致。低失访率支持了队列的稳健性及对日常临床实践的适用性。成人发病和胰岛素抵抗表型的识别进一步凸显了成人T1D的临床异质性。成人期诊断的T1D比例 substantial，与近期证据显示相当数量新发病例发生于成年期一致，这对初始分类为2型糖尿病的成人患者的诊断评估具有重要临床意义。
关于操作性诊断年龄内型分类，尽管TEDDY和INNODIA等前瞻性研究支持生物学不同T1D内型的存在，本研究采用的仅基于诊断年龄的替代性分类在成人队列中未显示主要血糖控制差异。ED1与较高CSII使用的关联在调整当前年龄和病程后不再独立显著，这与既往证据一致，即T1D中技术采用更受当前年龄、病程、社会经济背景和医疗系统组织等因素影响。同样，ED2中更多使用二甲双比现在二甲双胍和其他非胰岛素治疗、降脂及肾心保护治疗的增加，在多变量调整后主要由当前年龄、病程和成人期常见代谢特征解释。糖尿病视网膜病变在早发诊断患者中更常见，但调整后病程和HbA1c仍是其主要影响因素。总体而言，仅基于诊断年龄的操作性内型分类在已确立T1D的成人中独立判别当前并发症风险的能力有限。
相比之下，成人发病表型识别出具有临床区分度的亚组。这些患者尽管年长且病程较短，但CGM衍生血糖谱较不利，表现为较低TIR和较高TAR，多变量分析中仍与较低TIR独立相关，提示CGM指标可能捕捉到HbA1c未能完全反映的临床相关血糖控制差异。该表型CSII使用较少、更多使用辅助治疗，反映更高的心脏代谢风险因素负担。尽管粗分析中视网膜病变患病率较低，但调整后该表型本身并无独立保护或不良影响，病程差异为主要解释因素。
胰岛素抵抗表型中，>1 IU/kg/日的保守截断值可能识别出胰岛素抵抗较显著的相对小亚组。该表型一致显示更差血糖控制，且CSII或CGM使用无差异，提示发现难以用技术获取差异完全解释，可能反映与胰岛素抵抗相关的潜在代谢特征。生活方式干预在此尤为重要，因技术可改善胰岛素输送和血糖管理，但可能无法完全解决潜在的胰岛素抵抗状态。该表型患者更多使用二甲双胍和肾心保护治疗，与胰岛素抵抗相关的肥胖、血脂异常、高血压和慢性肾脏病既往证据一致。微血管并发症的差异虽未达统计学显著性，但观察到的趋势与既往文献一致，亚组相对较小可能限制了部分分析的统计学效力。
研究结论部分翻译：本研究结果表明，在该成人T1D队列中，临床表型与代谢和治疗变量显示出比仅基于诊断年龄定义的内型更为一致的关联。在该队列中，基于诊断年龄的内型在调整当前年龄和糖尿病病程后未显示独立的主要临床差异。相比之下，成人发病和胰岛素抵抗表型识别出了代谢谱较差、治疗复杂性较大且潜在并发症风险较高的亚组。这些观察结果支持在成人T1D中进一步评估基于表型的方法，并为未来纵向和干预性研究产生假设。
