《Journal of Clinical Medicine》：Association Between Cribriform Architecture and Tertiary Gleason Pattern 5 in Prostate Cancer: A Cross-Sectional Study of Radical Prostatectomy Specimens
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摘要：背景/目的：筛状结构是一种不良的 Gleason 4级形态学类型，与侵袭性前列腺癌结局相关。第三级 Gleason 5级模式即使仅占少量成分，也可能识别出传统 Grade Group（分级分组）分配未能充分反映的、更高级别生物学行为的肿瘤。研究人员考察了
摘要：背景/目的：筛状结构是一种不良的 Gleason 4级形态学类型，与侵袭性前列腺癌结局相关。第三级 Gleason 5级模式即使仅占少量成分，也可能识别出传统 Grade Group（分级分组）分配未能充分反映的、更高级别生物学行为的肿瘤。研究人员考察了在接受根治性前列腺切除术的患者中，筛状结构是否与第三级 Gleason 5级模式相关。方法：研究人员对接受根治性前列腺切除术且具有可用临床病理数据的前列腺腺癌患者的根治性前列腺切除标本进行了回顾性横断面研究。采用数字化根治性前列腺切除切片的集中病理学复核评估筛状结构。第三级 Gleason 5级模式状态取自原始病理报告。采用多变量 Logistic 回归分析，在校正年龄、术前前列腺特异性抗原（PSA）水平、前列腺切除 Gleason 评分、病理肿瘤分期及切缘状态后，评估筛状结构与第三级 Gleason 5级模式之间的相关性。结果：在303例患者中，47例（15.5%）存在第三级 Gleason 5级模式。与无第三级 Gleason 5级模式的肿瘤相比，存在第三级 Gleason 5级模式的肿瘤更常见筛状结构（70% 比 21%；p < 0.001）。在多变量分析中，筛状结构仍与第三级 Gleason 5级模式独立相关（校正比值比为 9.46；95% 置信区间为 4.49–21.0；p < 0.001）。该模型显示出良好的判别能力，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为 0.80。结论：筛状结构与第三级 Gleason 5级模式呈强相关。这些发现提示，筛状结构阳性的肿瘤更可能含有少量高级别 5级模式成分。
该文发表于《Journal of Clinical Medicine》，聚焦局限性前列腺癌病理分级中的异质性问题，讨论传统 Gleason 评分与 Grade Group（分级分组）体系虽然仍是临床风险分层的基础，但同一评分或同一分组内部仍可能存在显著生物学差异。研究背景在于，筛状结构作为一种 Gleason 4级中具有明确不良意义的形态学亚型，已被多项研究证实与生化复发、转移及前列腺癌特异性死亡风险升高有关；而第三级 Gleason 5级模式虽然仅为少量病灶成分，却同样与较差肿瘤学结局相关，提示肿瘤可能具有比常规 Grade Group 所显示更强的侵袭性。然而，这两种不良病理特征之间的关系此前并未得到充分刻画。正是在这一诊断病理学空白下，研究人员开展本研究，以明确筛状结构是否与根治性前列腺切除标本中同时存在的少量高级别 5级模式有关，从而为理解前列腺癌超越常规 Gleason 分级的组织学异质性提供依据。
从研究动因看，筛状结构代表一种侵袭性较强的 4级形态学表型，而第三级 Gleason 5级模式则反映出标准 Grade Group 体系未完全纳入的小比例高级别成分。如果两者在组织学上频繁共存，则说明筛状结构阳性肿瘤可能不仅仅是“另一种 4级模式”，而更可能代表一种伴随隐匿性或未被充分识别的高级别成分的侵袭性形态学表型。因此，本研究的核心问题不是治疗结局，而是病理学相关性本身，即筛状结构能否提示肿瘤更容易伴随第三级 Gleason 5级模式。研究结果若成立，将有助于解释为什么某些在传统分级上看似相近的肿瘤，却表现出更差的临床行为，也有助于推动病理报告中对不良形态学特征的精细化描述。
研究人员采用的主要技术方法可概括为：基于 The Cancer Genome Atlas（TCGA）前列腺癌数据集，纳入2000年1月至2023年12月接受根治性前列腺切除术的前列腺腺癌患者，构建回顾性横断面队列；排除 Gleason 评分 9–10 病例及关键临床病理信息缺失病例后，最终纳入303例。筛状结构由3位泌尿生殖系统病理学家基于数字化切片进行集中复核判定，第三级 Gleason 5级模式依据原始病理报告提取。统计学上先进行描述性分析和单因素比较，再以多变量 Logistic 回归校正年龄、术前 PSA、前列腺切除 Gleason 评分、病理分期和切缘状态，并通过 ROC 曲线下面积、方差膨胀因子（VIF）及 Hosmer–Lemeshow 拟合优度检验评估模型性能。
3.1. 基线临床与病理特征
研究共纳入303例患者，其中47例（15.5%）存在第三级 Gleason 5级模式，256例（84.5%）不存在。两组患者年龄相近，中位年龄分别为62岁与61岁，差异无统计学意义。术前 PSA 水平在存在第三级 Gleason 5级模式者中数值上更高，但未达到统计学显著性。与无第三级 Gleason 5级模式者相比，存在第三级 Gleason 5级模式的患者更常见不良病理特征，尤其更易出现前列腺外扩展性疾病，即病理分期 ≥ pT3a（74% 比 48%，p < 0.001）。但两组在前列腺切除 Gleason 评分8分的分布、切缘状态、辅助治疗使用及神经周围侵犯方面均未见显著差异。这部分结果说明，第三级 Gleason 5级模式与部分不良病理表现相关，但并非所有常规病理指标均能区分其存在与否。
在该小节中，最关键的发现是筛状结构在存在第三级 Gleason 5级模式的肿瘤中明显更常见。47例存在第三级 Gleason 5级模式的患者中，33例（70%）可见筛状结构；而在256例无第三级 Gleason 5级模式的患者中，仅54例（21%）存在筛状结构，差异具有高度统计学意义（p < 0.001）。进一步从筛状结构阳性与阴性角度分析发现，87例筛状结构阳性肿瘤中有33例（37.9%）存在第三级 Gleason 5级模式，而216例筛状结构阴性肿瘤中仅14例（6.5%）存在，对应粗比值比为8.80，95% 置信区间为4.38–17.68，p < 0.001。该结果直接表明，在未校正其他因素前，筛状结构与第三级 Gleason 5级模式之间已存在强烈关联。此外，研究还比较了最终纳入队列与因信息缺失而排除的病例，在381例原本符合条件者中，两组基线临床病理特征无统计学差异，提示完全病例分析造成明显选择偏倚的证据有限。
3.2. 第三级 Gleason 5级模式预测因素的多变量分析
为检验上述关联是否独立于常规临床病理因素而存在，研究人员进一步建立多变量 Logistic 回归模型，将年龄、术前 PSA、前列腺切除 Gleason 评分、病理肿瘤分期和切缘状态纳入校正。结果显示，筛状结构在校正后仍与第三级 Gleason 5级模式保持强烈且独立的相关性，校正比值比（aOR）为9.46，95% 置信区间为4.49–21.0，p < 0.001。这意味着在控制常见肿瘤侵袭性指标后，筛状结构仍显著提示肿瘤更可能包含少量高级别 5级模式成分，是本研究最核心的统计学证据。
除筛状结构外，其余协变量在多变量模型中的作用相对有限。病理肿瘤分期 ≥ pT3a 与第三级 Gleason 5级模式之间呈现相关趋势，但未达到统计学显著性（aOR 为2.14，95% 置信区间 0.98–4.86；p = 0.061）。年龄、术前 PSA、前列腺切除 Gleason 评分8分以及阳性手术切缘状态，在校正后均未表现出显著相关性。由此可见，相较于这些传统指标，筛状结构对于识别第三级 Gleason 5级模式具有更突出的独立提示价值。
模型诊断结果进一步支持结论的稳健性。该模型的 ROC 曲线下面积（AUC）为0.802，95% 置信区间为0.733–0.872，提示模型具有可接受且较好的判别能力。方差膨胀因子最大值为1.191，说明不存在明显多重共线性；Hosmer–Lemeshow 检验 p = 0.752，表明模型校准度可接受。研究人员还进行了更简化的校正模型敏感性分析，筛状结构与第三级 Gleason 5级模式之间的关联方向保持一致。这些结果说明，筛状结构与第三级 Gleason 5级模式的联系并非由模型设定偶然造成，而是在不同分析框架下均较稳定。
讨论部分围绕这一病理学相关性的潜在意义展开。研究人员认为，筛状结构和第三级 Gleason 5级模式均为不良组织学特征，而本研究观察到的强相关性提示，筛状结构阳性肿瘤可能代表一种更广泛的侵袭性组织学程序，而不仅仅是 Gleason 4级中的普通亚型。由于传统 Gleason 分级主要依据最主要和次主要模式，少量 5级成分往往不会反映在最终 Grade Group 中，因此筛状结构与第三级 Gleason 5级模式的共存，可能解释了为什么部分筛状结构阳性病例即使在相同 Gleason 评分或 Grade Group 内，临床结局仍更差。尤其在 Grade Group 2或3 肿瘤中，这两项特征可能有助于识别出风险高于分级表面所示的患者。
讨论还指出，这一发现对于病理报告和临床风险评估具有现实意义。虽然本研究并未直接评估治疗结局，但筛状结构与第三级 Gleason 5级模式的并存可能标识出值得在长期随访队列中重点研究的患者亚群。对于按常规临床病理标准看似中等风险、但伴有不良形态学特征的病例，这一信息可能影响风险沟通与后续分层策略。研究还提出，未来可进一步探讨将筛状结构、第三级 Gleason 5级模式与分子特征或基因组分类指标联合，是否能够进一步优化风险分层。不过，是否应据此直接影响治疗选择，仍需前瞻性临床结局数据加以验证。
作者同时强调了研究局限性。首先，回顾性横断面设计限制了因果推断，研究不能证明筛状结构导致第三级 Gleason 5级模式，也不能判断二者的时间先后。其次，第三级 Gleason 5级模式来自 TCGA 数据集中的原始病理报告，而非针对该特征的集中复核，可能存在报告差异及低估。再次，虽然筛状结构经过集中病理学复核，但侵袭性筛状癌与导管内癌之间的区分并非本研究重点，现有数据也无法标准化分析导管内癌。另有审阅者盲法信息及观察者一致性正式评估缺失。队列来源于 TCGA 外科治疗患者，属于具有数字化病理和基因组数据的选择性研究人群，外推至放疗、主动监测或现代分子指导治疗人群时需谨慎。第三级 Gleason 5级模式病例数相对有限，也可能影响多变量估计稳定性。最后，本研究未纳入长期临床结局，因此二者联合存在的预后意义仍待后续验证。
研究结论部分可译为：在这项针对根治性前列腺切除标本的横断面研究中，筛状结构与第三级 Gleason 5级模式呈强烈且独立的相关性。这些发现为既往关于筛状结构阳性前列腺癌侵袭性临床行为的报道提供了额外的病理学背景，并提示筛状形态可能识别出更可能含有少量高级别 Gleason 5级模式成分的肿瘤。未来需要开展具有标准化病理学复核和长期临床结局的前瞻性研究，以确定联合评估筛状结构与第三级 Gleason 5级模式是否能够改善术后风险分层或为治疗选择提供依据。
