综述：氨甲环酸预防性应用以降低高危剖宫产产后出血风险：一项系统评价与荟萃分析

《Journal of Clinical Medicine》：Prophylactic Use of Tranexamic Acid to Prevent Postpartum Hemorrhage in High-Risk Cesarean Deliveries: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景/目的：产后出血（postpartum hemorrhage, PPH）是全球范围内孕产妇发病与死亡的主要原因，在高危剖宫产人群中尤为突出。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析，评估预防性应用氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）在高危剖宫产中的有效性与安全性。方法：研究人员开展了一项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的系统评价与荟萃分析，采用RoB 2.0工具评估偏倚风险，并应用GRADE体系评价证据质量。统计分析采用随机效应模型，并实施亚组分析与敏感性分析，研究方案已在PROSPERO注册（编号CRD420251087054）。结果：共纳入9项随机对照试验，涉及1776名参与者。荟萃分析显示，与安慰剂或标准治疗相比，预防性TXA显著减少总失血量（均数差 ?300.78；95%置信区间 ?459.78 至 ?157.77），且在切皮前15–20分钟给药时疗效更佳（标准化均数差 ?0.61；95%置信区间 ?0.82 至 ?0.39）。TXA同时显著降低术中失血量（均数差 ?256.71 mL；95%置信区间 ?375.04 至 ?138.39）、失血量>1000 mL的发生风险（相对危险度 0.24；95%置信区间 0.14 至 0.41）、额外缩宫药物使用需求（相对危险度 0.37；95%置信区间 0.24 至 0.58）、输血需求（相对危险度 0.30；95%置信区间 0.22 至 0.40）及补充性外科手术干预需求（相对危险度 0.35；95%置信区间 0.16 至 0.78）。结论：预防性应用TXA可减少高危剖宫产的总失血量与术中失血量，尤其在切皮前15–20分钟给药时效果更为稳定。该干预措施可能降低失血量超过1000 mL的风险，并大概率减少术后血红蛋白下降幅度、额外缩宫药使用、输血及补充手术干预的需求，但对红细胞压积的影响尚不确定。

1. 1.
   引言
   产后出血（PPH）是全球孕产妇发病与死亡的首要原因之一，在剖宫产（C-section）人群中风险尤为突出。PPH定义为分娩后24小时内失血量超过1000 mL或伴有低血容量症状与体征，可导致严重并发症甚至死亡。尽管产科诊疗不断进步，PPH仍是重大临床挑战，直接影响孕产妇健康与医疗成本。全球剖宫产率持续上升，发达国家约占分娩总数的30%，全球平均水平约为20%。据估计，1%–5%的剖宫产手术会发生PPH，部分地区PPH相关孕产妇死亡率仍居高不下，流行率因地区差异介于2.4%至12.1%之间。具有PPH史、多胎妊娠、前置胎盘、胎盘早剥等因素的孕妇属于高危人群，其产科管理复杂度更高，亟需有效的预防性干预措施。在此背景下，抗纤溶药物氨甲环酸（TXA）被提出用于减少剖宫产出血。TXA通过抑制纤维蛋白溶解、稳定血凝块发挥作用，已广泛应用于外科与创伤领域，其在PPH预防中的价值亦受到关注，但与安慰剂或标准治疗相比的确切疗效仍需进一步验证。本研究旨在系统评价预防性TXA对高危剖宫产孕妇PPH的预防效果与安全性。
2. 2.
   方法
   2.1 研究设计
   本研究为系统评价与荟萃分析，严格遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明，完整清单见补充材料。研究方案已在PROSPERO数据库注册（编号CRD420251087054），并于2025年7月4日公开发布。

2.2 检索策略

研究人员系统检索了PubMed、Scopus、Web of Science、EMBASE、CINAHL、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov及世界卫生组织国际临床试验注册平台，检索时限均为建库至2025年7月3日。各数据库均采用定制化检索策略，结合自由词与主题词（PubMed使用MeSH，EMBASE与Scopus使用Emtree），主要检索词包括“postpartum hemorrhage”“tranexamic acid”“cesarean section”“High-Risk Pregnancy”，不设语言与发表时间限制。同时通过人工追溯参考文献与相关综述以补充潜在合格试验。

2.3 纳入标准

纳入所有比较预防性TXA（剂量1 g）与安慰剂或标准治疗的随机对照试验，研究对象为年龄≥18岁、存在至少一种PPH高危因素的剖宫产孕妇。高危因素依据原始研究定义，包括PPH史、胎盘异常、胎盘早剥、多胎妊娠、羊水过多、巨大儿、既往剖宫产史、肥胖、妊娠期高血压疾病、子宫肌瘤、产程延长及孕产妇贫血。排除对TXA过敏、出血倾向血液系统疾病、血栓栓塞史及正在接受抗凝治疗者。

2.4 结局指标

主要结局包括总失血量、产后2小时内失血量及PPH发生率。总失血量为剖宫产后48小时内累计测量或估算失血量，含基于围术期血红蛋白或红细胞压积的公式计算值；产后2小时失血量为分娩过程及产后最初2小时的出血量；PPH定义为失血量>1000 mL或产后2天内需输注红细胞。次要结局包括血红蛋白与红细胞压积变化、轻度不良事件（腹泻、恶心、呕吐、头痛）及严重不良事件（血栓栓塞、过敏反应、其他医学并发症）。同时评估住院时长、输血比例、额外手术干预（血管结扎、子宫压迫缝合、子宫切除术）及额外缩宫药使用需求。

2.5 文献筛选

电子检索记录导入EndNote去重后上传至Rayyan平台，由两名研究者独立完成题目与摘要初筛，再对全文进行复筛，最终确定纳入研究并提取数据，分歧通过团队共识解决。

2.6 数据提取

四名研究者独立使用预制的Excel表格提取数据，内容包括作者、发表年份、国家、研究设计、各组样本量、平均年龄、纳入标准、干预与对照特征及各类结局指标。对同一试验的多篇报告，视为单一研究，仅提取一次结局数据以避免重复，优先选择数据最完整的报告，并用其他报告核实研究特征与结局一致性。

2.7 偏倚风险评估

由五名研究者采用RoB 2.0工具评估偏倚风险，按领域判定为低风险、有一定顾虑或高风险，分歧由第六名研究者参与讨论解决。

2.8 数据合成

采用随机效应模型与倒方差法估计TXA相对于安慰剂的效果，研究间方差采用Paule-Mandel法估计。连续变量以均数差（MD，单位mL）结合95%置信区间（95% CI）为主要效应量，同时计算标准化均数差（SMD）作为敏感性分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及95% CI，对零事件采用连续性校正。置信区间根据研究数量分别采用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法或剖面似然法调整。异质性采用I²统计量评估，<30%为低异质性，30%–60%为中度，>60%为高异质性。通过亚组分析探索异质性来源（给药时机、失血量量化方法、样本量、地理区域、剖宫产类型、是否包含前置胎盘），并进行敏感性分析、逐一剔除法及正式影响分析。因各结局纳入研究数不足10项，未评估发表偏倚与小样本效应。统计分析使用RStudio 4.4.2完成，荟萃分析调用meta包，影响分析调用metafor包。

2.9 GRADE评价

采用GRADE方法评估证据质量与推荐等级，涵盖偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚五个领域，通过GRADEpro GDT软件生成证据概要表。

1. 3.
   结果
   初检获得1811条记录，去重后805篇进入初筛，排除740篇，57篇进入全文评估，最终纳入9项随机对照试验（对应10篇报告），其中4篇来自手工检索。Abdel-Fatah等人2021与2022年报告被视为同一试验的配套出版物，仅提取一次数据。纳入研究发表于2019–2025年，分布于亚洲与非洲，共1776名女性，样本量50–800例。各试验基线特征组间可比，但高危定义标准存在差异，包括前置胎盘、贫血、既往剖宫产、妊娠期高血压、多胎妊娠、巨大儿、羊水过多及PPH史。剖宫产类型包括择期与急诊，失血量评估采用重量法、估算失血量（EBL）公式及Nadler公式，随访时间多为24–48小时，部分延长至4–6周。

3.1 偏倚风险

六项研究存在一定偏倚风险顾虑，三项为低风险。主要风险来源为随机化过程、偏离预期干预及结果报告选择性偏倚，缺失数据与结局测量偏倚无明显问题。

3.2 主要结局

3.2.1 总失血量

六项研究（866例）合并分析显示，TXA显著减少总失血量（MD ?300.78 mL；95% CI ?459.78 至 ?157.77），但异质性极高（I²98.7%；p < 0.0001），证据质量为中等。

3.2.2 敏感性与亚组分析

敏感性分析中剔除Bhagat等人2024的研究后，异质性消失（MD ?377.56 mL；95% CI ?404.40 至 ?350.71；I²0%），效应仍支持TXA。亚组分析显示，采用Nadler公式的研究失血量减少更显著且异质性中等（MD ?391.27 mL；95% CI ?441.37 至 ?341.16；I²55.8%），EBL公式研究无显著异质性（MD ?350.65 mL；95% CI ?409.09 至 ?292.22；I²0%），重量法的Bhagat等人研究效应量较小（MD ?39.15 mL；95% CI ?59.04 至 ?19.26）。给药时机亚组显示，切皮前10分钟内给药组效应量大但异质性高（SMD ?2.31；95% CI ?3.50 至 ?1.13；I²94.7%），切皮前15–20分钟给药组效应更稳定且无异质性（SMD ?0.61；95% CI ?0.82 至 ?0.39；I²0%）。所有亚组分析均为探索性，未证实效应修饰作用。

3.2.3 术中失血量

四项研究（988例）显示TXA显著降低术中失血量（MD ?256.71 mL；95% CI ?375.04 至 ?138.39），异质性中等（I²61.0%），证据质量为中等。

3.2.4 术中失血敏感性分析

剔除Mohamed等人2024的研究后，效应仍显著且异质性下降（MD ?308.91 mL；95% CI ?451.73 至 ?166.08；I²46.0%），提示该研究部分贡献了异质性。

3.2.5 产后2小时失血量

两项研究（1000例）未发现TXA显著降低产后2小时失血量（MD ?21.21 mL；95% CI ?53.15 至 10.74），异质性极高（I²90.4%），证据质量极低。

3.2.6 PPH发生风险

六项研究（1338例）显示TXA大幅降低失血量>1000 mL的风险（RR 0.24；95% CI 0.14 至 0.41），无异质性（I²0.0%），证据质量为中等。

3.3 次要结局

七项研究（1668例）显示TXA显著提高术后血红蛋白水平（MD 1.63 g/dL；95% CI 0.50 至 2.75），异质性极高（I²97.2%），预测区间跨过无效线（?1.52 至 4.77），证据质量为中等。影响诊断提示异质性非单一研究驱动，留一法分析I²仍维持高水平（95.7%–97.7%），表明异质性源于效应量差异而非方向差异。四项研究（498例）显示TXA提高术后红细胞压积（MD 1.83%；95% CI 0.60 至 3.06），异质性高（I²84.5%），预测区间跨过无效线，证据质量为中等。三项研究（910例）显示TXA对住院时长无显著影响（MD 0.02天；95% CI ?0.10 至 0.14），证据质量极低。七项研究（1498例）显示TXA大幅减少额外缩宫药需求（RR 0.37；95% CI 0.24 至 0.58），异质性中等（I²49.7%），证据质量低。八项研究（1698例）显示TXA大幅减少输血需求（RR 0.30；95% CI 0.22 至 0.40），无异质性（I²0.0%），证据质量低。两项研究（260例）显示TXA大幅减少补充手术干预需求（RR 0.35；95% CI 0.16 至 0.78），证据质量低。

3.4 安全性结局

三项研究（1050例）显示TXA对不良事件发生率的效应不确定（RR 3.47；95% CI 0.65 至 18.41），异质性极高（I²91.1%），证据质量极低。三项研究（1060例）显示严重不良事件发生率组间无显著差异（RR 1.00；95% CI 0.29 至 3.43），无异质性，证据质量极低。

1. 4.
   讨论
   本研究表明，预防性TXA在高危剖宫产中可显著减少PPH风险，其益处甚至在病理生理改变可能干扰药效的情况下仍持续存在，与PPH其他药物预防策略的证据异质性形成对比。与WOMAN-2研究（治疗已发生PPH）不同，本研究聚焦于预防性用药，可在代偿机制与纤溶亢进启动前稳定血凝块。现有指南多建议在初始治疗失败后或出血发生后3小时内使用TXA，本研究结果支持重新考虑指南，将预防性应用纳入高危人群管理，并标准化给药时机与剂量（静脉1 g可有效抑制纤溶）。总失血量减少伴随高异质性，亚组分析提示切皮前10分钟内给药效应更大但证据不稳，15–20分钟给药效应更稳定且具生物学合理性，但仍需进一步验证最佳时机。产后2小时失血量的效应仍不确定，可能与研究数量少、异质性高及不精确有关。术中失血量减少可能源于TXA在围术期关键阶段的抗纤溶作用，进而减少输血与严重出血风险。失血量>1000 mL风险的降低同步减少了侵入性手术干预需求，并改善术后血红蛋白与红细胞压积维持，减少输血相关成本与风险。TXA还可减少额外缩宫药需求，与现有策略形成协同效应。安全性分析未显示TXA显著增加不良事件或严重不良事件风险，但现有研究把握度不足以排除罕见血栓栓塞并发症。现有证据总体支持TXA在孕期与哺乳期的安全性，FDA妊娠分类为B类，母乳药物浓度仅为母体血清的1%，对新生儿长期结局无显著影响。本研究局限在于纳入试验多来自亚洲与非洲，高危定义异质性较高，结果外推至北美与欧洲时需谨慎。亚组分析未检出统计学显著差异，部分高危类别无法单独分析，且未评估发表偏倚。未来研究应聚焦剂量优化、给药途径比较、长期安全性及个体化预测工具的开发。
2. 5.
   结论
   预防性TXA可减少高危剖宫产的总失血量，在切皮前15–20分钟给药时效应更稳定。TXA很可能减少术中失血量、额外缩宫药及输血需求，也可能降低失血量>1000 mL及补充手术干预的风险。TXA大概率减少术后血红蛋白下降，但对红细胞压积的影响仍不确定。现有证据未提示TXA增加不良事件或严重不良事件风险，但安全性证据质量极低，尚不能排除罕见血栓栓塞并发症的可能性。