《Medicina》：Intermittent Levosimendan Administration for Advanced Heart Failure Treatment in Adults with Congenital Heart Disease (Levo-ACHD Study)
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背景与目的：心力衰竭（HF）是成人先天性心脏病（ACHD）患者发病的主要原因，这些患者也可能面临移植机会有限的问题。间歇性左西孟旦给药在获得性心脏病导致的晚期HF中已显示出获益，但目前在ACHD中尚无数据。研究人员旨在评估该治疗对晚期心力衰竭ACHD患者的疗效
背景与目的：心力衰竭（HF）是成人先天性心脏病（ACHD）患者发病的主要原因，这些患者也可能面临移植机会有限的问题。间歇性左西孟旦给药在获得性心脏病导致的晚期HF中已显示出获益，但目前在ACHD中尚无数据。研究人员旨在评估该治疗对晚期心力衰竭ACHD患者的疗效，重点关注临床状态和客观结局指标。材料与方法：研究人员在2020年3月至2025年1月期间，于一家三级ACHD中心进行了一项单中心回顾性分析，纳入年龄>18岁、接受过≥三次间歇性左西孟旦输注（每次12.5 mg每月一次或6.25 mg每两周一次，输注时间6小时）的晚期HF ACHD患者。将随访期间的临床结局与治疗前一年进行比较。主要终点包括安全性及HF相关不良事件，特别是HF住院。次要终点包括纽约心脏协会（NYHA）分级、N末端前B型利钠肽（nt-proBNP）值以及超声心动图评估的心室收缩功能的变化。结果：共纳入12例患者（中位年龄44.6岁，25%为女性），具有异质性先天性诊断和晚期HF。5例患者存在系统性右心室（sRV），1例为单心室并曾接受Fontan姑息术。在中位随访1.3年期间，间歇性左西孟旦耐受性良好，无治疗限制性不良事件。与治疗前一年8例（66%）相比，随访期间2例（16%）因HF需住院。HF住院发生率从随访前每人年0.83次降至随访期间每人年0.20次（p = 0.03），但由于样本量小及回顾性设计，应谨慎解读这些发现。NYHA心功能分级显著改善（p = 0.005）。虽然NT-proBNP或左心室射血分数未观察到显著变化，但系统性右心室（sRV）患者的右心室面积变化分数有所增加（27 ± 7.4%升至30.6 ± 7%，p = 0.02）；然而，鉴于样本量有限，这一观察结果应视为探索性。发生2例死亡，与基础疾病严重程度一致，并非直接归因于左西孟旦；Fontan患者成功接受了心肝联合移植。结论：在一个小规模、真实世界的ACHD合并晚期HF队列中，间歇性左西孟旦给药安全，并与症状改善、HF住院减少以及系统性右心室功能增强的信号相关。这些产生假说的发现可能有助于未来针对ACHD晚期HF患者的多中心研究，提示间歇性左西孟旦在特定患者中具有潜在作用，同时强调需要开展前瞻性、充分把握度的研究以确认其疗效并更好地确定最优患者选择。
论文解读文章
研究背景与问题：心力衰竭（HF）是成人先天性心脏病（ACHD）患者的主要致病因，但这一复杂人群的HF治疗面临独特挑战。先天性病变的解剖异质性、既往手术修复史、非标准血流动力学以及常见合并症（如肺高压、肾功能不全）使得HF管理尤为困难。由于ACHD患者常被排除在随机试验之外，针对该人群的HF治疗证据极为有限。对于需接受心脏移植或机械循环支持等晚期疗法的患者，转诊时机难以把握，许多患者因复杂解剖、手术史、免疫敏感或终末器官功能障碍而不符合移植条件，导致等待名单发病率和死亡率居高不下。虽然机械循环支持可用于桥接，但在ACHD中应用不足。间歇性左西孟旦（Levosimendan，一种钙增敏型正性肌力药兼血管扩张剂）在获得性心脏病晚期HF中已显示出改善血流动力学、降低HF住院及桥接移植的获益，并被2024年国际心肺移植学会指南推荐为桥接移植的可选方案。然而，在ACHD中相关数据极少，仅见于儿科围术期应用及个例系列报道。因此，研究人员旨在评估间歇性左西孟旦在ACHD晚期HF患者中的安全性、HF结局及潜在桥接价值，该研究发表在《Medicina》。
主要技术方法：研究人员开展了一项单中心回顾性分析，样本队列来自三级ACHD中心2020年3月至2025年1月期间接受≥3次间歇性左西孟旦输注的>18岁晚期HF ACHD患者（共12例）。采用标准化给药方案：首次住院全剂量（12.5 mg）输注24-48小时，之后根据血压调整剂量（<80 mmHg禁用；80-90 mmHg减量至0.05 μg/kg/min，90-110 mmHg以0.1 μg/kg/min起始，>110 mmHg以0.2 μg/kg/min起始），后续周期性输注设为12.5 mg每月一次或6.25 mg每两周一次（6小时输注）。通过电子病历回顾收集基线及随访数据，并利用GE Vivid-E80超声机进行标准化超声心动图检查，由一名经验丰富的ACHD超声医师离线测量。统计方法包括配对t检验或Wilcoxon符号秩检验、McNemar检验以及发生率比较。
研究结果：
**3.1 研究人群**：12例患者（25%女性，中位年龄44.6岁），其中50%为双心室循环伴左心室（LV）支持体循环，41%为系统性右心室（sRV，4例为先天性矫正型大动脉转位，1例为心房转位术后大动脉转位），1例为单心室（LV形态）并接受Fontan姑息术（心外管道）。50%为解剖复杂型。6例患者至少有两次手术/介入操作，4例植入了ICD。所有患者既往至少有一次HF住院，治疗前一年8例（66%）有≥1次HF住院。基线NYHA分级≥2级，中位NT-proBNP 1576 pg/mL，6分钟步行距离270米。3例存在肾功能不全，1例肝功能障碍伴肝细胞癌。Fontan患者基线已列入心肝联合移植等待名单。sLV（含单心室）患者基线EF 37.6±8%，sRV患者基线FAC 27±7.4%。6例sLV中4例（66%）存在双心室衰竭，其中3例以右心衰竭为主（FAC 25±11%）。5例有心脏导管数据，3例显示肺高压。
**3.2 左西孟旦治疗**：治疗指征为急性失代偿（33%）或慢性HF。首次住院给药后，仅3例（25%）转为门诊治疗，其中1例单心室Fontan患者因门诊输注后2小时出现一过性严重低血压而改为每月住院给药。其他患者均接受每月12.5 mg住院输注。无严重不良事件导致治疗中断，无持续性室性心动过速。两例患者暂时中断治疗：一例因就医困难，后因临床恶化重新启用；另一例因临床改善计划性中断，但2个月后出现液体超负荷而重新启用。
**3.3 随访与次要终点**：中位随访1.3年，患者接受中位8.5次剂量（持续10.7个月）。末次评估显示，HF背景治疗得到优化（ARNI和SGLT2i使用人数增加，比索洛尔平均剂量从3.3 mg/d升至4.5 mg/d）。NT-proBNP值无明显改善，但NYHA分级显著改善（p=0.005）。肾功能无显著变化。sLV患者EF无显著增加，但sRV患者FAC从27±7.4%显著改善至30.6±7%（p=0.02），该亚组分析应视作探索性。
**3.4 结局**：随访期间2例死亡：一例肺高压患者死于间发肺部感染，另一例sRV双心室衰竭患者在住院常规左西孟旦给药后次日发生心律失常性死亡（该患者有既往VT史并已植入皮下ICD）。无其他室速发生。2例患者发生3次HF住院：一例为房间隔缺损封堵术后伴肺高压，另一例为sRV双心室衰竭（其中一次伴急性肾损伤，完全恢复）。两例患者均通过静脉利尿剂和优化药物治疗管理。Fontan患者成功接受心肝联合移植。另2例在左西孟旦治疗后血流动力学改善，目前正在评估移植入组并继续接受左西孟旦作为桥接治疗。HF住院发生率从治疗前每人年0.83次降至随访期间每人年0.20次（率差p=0.03）。
讨论与结论总结：讨论部分指出，本真实世界探索性队列中，间歇性左西孟旦在复杂ACHD晚期HF患者中安全且与症状改善、HF住院减少及sRV功能增强信号相关，但样本量小及非对照设计限制了因果推断。sRV功能的改善提示左西孟旦可能对右心衰竭特别有益，其机制为钙增敏和血管扩张而不增加心肌耗氧。心律失常性死亡与终末期疾病相关，但不能完全排除药物潜在作用，需前瞻性监测。研究局限性包括回顾性、小样本、缺乏安慰剂对照、病变异质性、背景治疗同时优化及选择偏倚。结论翻译如下：在这个真实世界的ACHD合并晚期HF队列中，间歇性左西孟旦可行且与症状改善、更少的HF住院相关，并观察到系统性右心室功能改善的信号，但后一发现为探索性。鉴于本研究的回顾性设计、小样本量以及背景HF治疗的同步优化，这些结果应视为产生假说。需要前瞻性多中心研究来确认这些观察结果并更好地定义间歇性左西孟旦在ACHD中的作用。
