《Oral》：Risk Factors for False-Negative Results in Sentinel Lymph Node Biopsy for Early-Stage Oral Cavity Cancer: A Scoping Review
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背景与目的：前哨淋巴结活检（SLNB）已成为早期口腔鳞状细胞癌（OCSCC）患者颈部分期（cervical staging）的标准方法。尽管在转诊中心其诊断准确性超过90%，但假阴性（FN）结果的发生会损害肿瘤安全性并对患者预后产生不利影响。本项范围综述旨在综
背景与目的：前哨淋巴结活检（SLNB）已成为早期口腔鳞状细胞癌（OCSCC）患者颈部分期（cervical staging）的标准方法。尽管在转诊中心其诊断准确性超过90%，但假阴性（FN）结果的发生会损害肿瘤安全性并对患者预后产生不利影响。本项范围综述旨在综合并评估有关驱动FN发生的风险因素和技术错误的科学证据。方法：研究人员遵循PRISMA-ScR指南，在MEDLINE (PubMed)、Scopus和Web of Science中对2000年至2025年间发表的研究进行了系统检索。纳入了专门探讨早期OCSCC（cT1-T2 N0）SLNB诊断失败变量和病因学的原始临床研究和观察性研究。结果：最终定性综合纳入27项研究。研究阐明了表征FN风险的四个关键领域，有助于风险分层的选择与监测策略：(1) 临床与肿瘤因素：浸润深度>4–5 mm、T3–T4肿瘤大小、以及既往颈部解剖结构破坏。(2) 手术因素：前哨淋巴结（SLN）获取不足（≤2个SLN）、缺乏彻底的淋巴盆地探查、初始学习曲线、以及单独使用非同位素示踪剂。(3) 解剖因素：口底肿瘤及放射性闪光效应（radioactive shine-through effect）。(4) 组织病理学方案：次优的超分期（ultrastaging）、冷冻切片活检不足、以及快速分子技术的局限性。总体而言，采用标准化方案的研究报告假阴性率在5%至15%之间。结论：SLNB中的FN事件是多因素且可预测的现象，源于诊断连续过程中累积的脆弱性。在最佳条件下，该技术对未经颈部治疗的cT1–T2 N0病例可获得最佳的诊断效能。然而，文献中的方法学异质性限制了对结果的解释，并在一定程度上限制了其临床应用。
**1. 引言（Introduction）**
颈淋巴结转移是口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的主要不良预后因素。对于早期疾病（cT1–cT2），精确的淋巴结分期对于应对隐匿性转移的潜在风险至关重要。选择性颈清扫术（END）曾是识别微转移的标准预防性手术，但会使高达80%的患者接受不必要的手术，导致肩胛上神经功能障碍、慢性疼痛、淋巴水肿等并发症。因此，对临床阴性颈部的管理仍是多学科辩论的主题，前哨淋巴结活检（SLNB）成为一种经过验证的微创分期策略。过去二十年，SLNB已巩固为早期OCSCC中优化候选者分层和减少系统性过度治疗的安全可靠的外科替代方案。淋巴闪烁显像、混合三维成像（如SPECT/CT）和病理超分期（ultrastaging）的进步使SLNB在转诊中心持续获得超过90%的敏感性和阴性预测值（NPV）。尽管诊断效能高，SLNB仍易发生分期失败，表现为假阴性（FN）——定义为初始SLN阴性后出现的区域复发。这些事件具有深远肿瘤学意义，复发常伴有高淋巴结负荷和结外扩展（ENE），需进行积极的挽救治疗并严重损害生存。目前关于这些诊断失败易感因素的知识仍较为零散。本范围综述旨在提供与早期OCSCC中FN事件相关的临床、肿瘤、手术、解剖和组织病理学决定因素的综合整合。
**2. 材料与方法（Materials and Methods）**
研究设计采用范围综述，严格遵循Joanna Briggs Institute (JBI) 方法学框架，并按照PRISMA-ScR指南报告。研究问题采用PCC（人群–概念–情境）框架构建。纳入标准为评估经组织学确诊的早期OCSCC（cT1–cT2）且临床/影像学颈部阴性（cN0）并接受SLNB的成年患者队列研究；排除仅涉及晚期肿瘤或存在淋巴结疾病的研究。概念聚焦于识别和分析与SLNB诊断失败相关的临床变量或风险因素。纳入明确分析或关联FN病例与临床病理或技术因素的研究。检索在MEDLINE (PubMed)、Scopus和Web of Science三个数据库中进行，时间范围2000年至2025年。最终通过两步筛选（标题摘要筛选及全文评估）纳入27项研究。数据提取使用标准化Excel表格，变量分为研究特征、人口统计学及临床数据、SLNB技术参数、结局指标及探索的风险因素五大类。由于预期的方法学异质性，未进行meta分析，而是采用定性叙述性综合。与FN事件相关的结果被归纳为四个主题领域：(1) 临床和肿瘤因素，(2) 手术和术中因素，(3) 解剖因素，(4) 组织病理学变量和方案偏差。
**3. 结果（Results）**
**3.1. 纳入研究的筛选与特征**
27项研究覆盖2005年至2025年，地理分布广泛，多数来自英国、日本、荷兰等。研究设计以观察性研究为主（N=22），另有两项随机对照试验（RCT）、一项RCT亚组分析、一项前瞻性审计和一项病例系列。报告的FNR变异很大，从严格控制方案下的0–2.7%到次优技术条件下的50%不等。总体而言，采用标准化方案的临床系列将FNR定位于约5–15%。
**3.2. 肿瘤与临床因素（Tumour and Clinical Factors）**
数据将肿瘤体积、局部负荷和既往淋巴状态识别为诊断失败的主要预测因子。肿瘤大小和T分期：Pamuk等人报告T3/T4肿瘤的FNR为44.4%，而T1/T2为0%。Gallegos-Hernández指出所有FN事件均发生在>2 cm的肿瘤中。Moya-Plana等人证实FN复发主要影响T2肿瘤。浸润深度（DOI）：DOI被视为淋巴结状态和FN风险最稳健的预测指标。Vuity等人发现FN复发者的中位DOI为8 mm，是非复发者的两倍。Shivers等人验证了DSEND算法，通过部位特异性阈值将FNR降至约2%。既往颈部治疗：Doll等人记录先前手术导致81.3%的异常引流和50%的FNR。Fang等人报告既往接受手术和放疗的患者FNR为23.7%，异常引流率为33.1%。
**3.3. 手术与术中因素（Surgical and Intraoperative Factors）**
SLN的数量是肿瘤安全性的主要决定因素：Miura等人报告单个SLN的FNR为21.4%，而三个或以上时降至3.0%。Hirakawa等人观察FN通常发生在与靶SLN相同的淋巴盆地内，提示失败源于解剖不充分或组织学分析不足。学习曲线：Chung等人报告从验证阶段过渡到临床应用阶段时FNR增加5.1%。Civantos等人证明经验丰富的外科医生可实现0%的FNR。影像模式和示踪剂：Schilling等人显示术中手持SPECT（fhSPECT）将FNR从26.3%降至5.3%。Al-Dam等人劝阻单独使用吲哚青绿（ICG），因其导致50%的FNR。SPECT/CT有助于定位深部淋巴结。
**3.4. 解剖因素：闪光效应（Anatomical Considerations: The Shine-Through Effect）**
口底肿瘤因闪光效应造成FN风险。Rigual等人指出注射部位的高放射性常掩盖I区和II区的SLN摄取。Den Toom等人报告口底肿瘤的敏感性较低（86%）。Boeve等人发现所有FN事件均发生于口底或舌腹侧。然而，欧洲SENT试验未发现该部位FNR升高，提示技术标准化可减轻风险。
**3.5. 组织病理学方案偏差（Deviations from the Histopathological Protocol）**
延迟超分期方案：Holden等人揭示50%的FN归因于病理判读错误，若采用严格方案，FNR可从8.3%降至2.7%。Civantos等人通过追加连续切片和免疫组化（IHC）将NPV从94%提升至96%。Elshamaa等人强调术中冷冻切片在T2肿瘤且DOI>4 mm时未能检测微转移疾病。数据强调超分期（连续切片和IHC）是实现最低FNR的关键。
**3.6. 结果综合（Synthesis of Results）**
汇总27项研究的结果表明，FN是由诊断链中累积的脆弱性驱动的多因素事件。原发肿瘤内在因素（大小、T分期、DOI）是评估最广泛的预测因子。DOI（4–5 mm阈值）被确立为诊断失败的最稳健预测因子。颈部解剖结构破坏（先前手术或放疗）显著改变生理性淋巴引流，FNR可达50%。技术因素包括淋巴结获取不足和省略盆地切除。仅使用荧光示踪剂会降低敏感性；3D技术和术中导航提高定位精度。外科经验对消除FN至关重要。口底和舌腹侧是持续的风险因素。组织病理学方案偏差导致镜下诊断失败，高达75%的FN可归因于可预防的技术错误。
**4. 讨论（Discussion）**
**4.1. 主要发现（Main Findings）**
本综述综合了27项关键研究，表明诊断失败并非随机现象，而是肿瘤内在生物学、手术精确性、患者淋巴解剖结构和组织病理学方案严谨性之间多因素相互作用的结果。FN的临床影响深远：阴性SLNB后出现区域复发的患者通常表现为更侵袭性的疾病阶段，伴有广泛淋巴结受累和结外扩展（ENE）。需将FN区分为技术性失败和生物学失败，前者可通过标准化方案减轻，后者代表技术内在局限性。
**4.2. 临床与肿瘤因素（Clinical and Tumour Factors）**
肿瘤负荷和原发肿瘤解剖范围削弱淋巴引流的可靠性。初始研究提示>2 cm的肿瘤有更高的FN风险。DOI作为淋巴结状态和FN风险最一致的生物学预测因子，其预测价值优于单纯轴向肿瘤直径。Vuity等人确认DOI是隐匿性转移和SLNB失败的独立预测因子。Shivers等人验证了基于DOI和解剖部位的DSEND算法，在cT1 N0病例中实现了2%的最低FNR。既往颈部解剖破坏是另一关键发现：Doll等人和Fang等人证明先前手术或放疗的颈部表现出异常引流模式和新生淋巴管生成，FNR超过23–50%。数据表明SLNB不应被视为已治疗颈部的标准方法。
**4.3. 手术与技术因素（Surgical and Technological Factors）**
SLN获取不足与区域复发风险呈负相关；Hirakawa等人证明FN事件通常聚集在已切除SLN的同一淋巴盆地内。学习曲线方面，Chung等人观察到从验证阶段向临床阶段过渡时FN率增加，强调SLNB的高度操作者依赖性。中心经验与手术敏感性和NPV直接相关。在导航和检测模式方面，从传统平面淋巴闪烁显像过渡到SPECT/CT和3D手持系统可将FNR从约25%降至约5%。高分辨率便携式伽马相机优化了复杂区域SLN的检测。单独使用荧光示踪剂（ICG）与高达50%的FNR相关，缺乏足够证据支持其作为独立定位策略。在资源有限环境中，亚甲蓝染料可能产生可接受的结果。
**4.4. 口底的解剖挑战（Anatomical Challenges of the Floor of the Mouth）**
历史上，口底和舌腹侧肿瘤因闪光干扰现象被视为SLNB的相对禁忌证。高放射性信号密度可能掩盖I区和II区的SLN摄取。整合便携式伽马相机、3D成像和新兴的非放射性示踪剂（如超顺磁性氧化铁纳米粒子）可能减轻这一物理限制。Lozano-Rosado等人提倡在颈部淋巴结定位前先完成原发肿瘤切除，这一清创操作可降低背景放射性污染，揭示高比例的双侧引流，证明口底并非绝对禁忌证。
**4.5. 组织病理学组件（The Histopathological Component）**
相当比例的FN归因于镜下检测失败。Holden等人估计严格超分期方案可将FNR从8.3%降至2.7%。术中冷冻切片分析对微转移检测的敏感性不足（低于50%）。关于一步核酸扩增（OSNA）的研究报告了与细胞角蛋白19异质性表达相关的高FNR。严格的石蜡包埋超分期方案（连续切片和IHC）仍是金标准。
**4.6. 未来展望（Future Perspectives）**
扩大大规模多中心队列研究仍十分必要。SLNB的未来可能需要整合分子生物标志物和人工智能（AI）算法。基因组特征（如上皮-间充质转化标志物或特定microRNA谱）可能识别具有内在产生转移潜力的侵袭性表型。同时，融合临床变量、术前放射组学特征和基因表达谱的机器学习架构将有助于创建个性化临床决策支持系统（列线图），但这些模型仍处于探索阶段。
**4.7. 综述的局限性（Limitations of the Review）**
存在异质性、回顾性设计偏倚、随访时间缺乏共识等局限性。分析局限于文献中正式记录的因素。然而，早期OCSCC的区域动力学侵袭性显著减轻了随访时间偏差——60%至100%的真实FN在12个月内出现。根据JBI方法学框架，主要目标是绘图和组织关键概念，未进行正式偏倚风险评估或效应量量化。
**4.8. 临床意义与证据综合（Clinical Implications and Synthesis of the Evidence）**
支持将SLNB视为整合性诊断路径。术前阶段：SLNB主要适用于低至中度DOI且未经颈部治疗的cT1–T2病例。术中阶段：使用先进成像（如SPECT/CT或术中导航）、获取多个淋巴结并考虑学习曲线；在口底等复杂部位，手术顺序对减轻放射性闪光效应至关重要；淋巴结检出率低时应扩大淋巴盆地探查。术后阶段：石蜡包埋超分期（连续切片和IHC）仍是金标准；对于高风险特征患者，建议加强临床监测。对于T3–T4肿瘤、高闪光风险的口底病变或已治疗颈部，需严格个体化SLNB指征，END通常被视为可靠选择。
