寨卡病毒感染所致小头畸形患儿的听觉皮层反应与语言发育

《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》：Cortical auditory response and language development in children with microcephaly by Zika virus

　　

目的　本研究旨在评估母体寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)感染所致小头畸形患儿的听觉及语言发育状况，并探讨该病症对听觉皮层反应(auditory cortical responses)及语言发育的影响。方法　于巴西东北部开展横断面描述性研究，20例6～38月龄男女儿童（寨卡病毒相关小头畸形组与对照组各10例）参与研究。听觉皮层诱发电位(Cortical Auditory Evoked Potential, CAEP)检测采用40个自然/ba/和/da/单音节语音刺激，强度70 dB HLeP，单耳给声。语言发育采用早期语言里程碑量表(Early Language Milestone Scale, ELM)评估听觉及视知觉相关的语言功能。统计学分析采用协方差分析(ANCOVA)、Pearson相关系数检验及Bonferroni事后检验(p＜0.05)，并使用Smart Tools EP软件辅助电反应信号分析。结果　寨卡病毒相关小头畸形患儿CAEP的N1–P2成分潜伏期延长，N1波幅增高；ELM量表显示其语言发育显著受损；Smart Tools EP分析显示小头畸形组听觉通路中与频率信息相关的神经传导存在异常。结论　测量结果表明，寨卡病毒所致小头畸形患儿的听觉及语言系统呈非典型发育模式。证据等级：3级。

论文解读：寨卡病毒感染所致小头畸形患儿的听觉皮层反应与语言发育

该研究由Ana Cláudia Figueiredo Frizzo、Kelly Cristina Lira de Andrade、Isabela Tiezi Rombola、Klinger Vagner Teixeira da Costa、Eduardo Federighi Baisi Chagas及Pedro de Lemos Menezes完成，发表于《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》。自2015年巴西暴发寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)疫情以来，先天性寨卡综合征(Congenital Zika Syndrome, CZS)中小头畸形患儿的中枢神经损伤备受关注。已有研究表明ZIKV宫内感染可致严重神经发育损害，影响神经运动、视觉及听觉功能，但关于小头畸形患儿听觉皮层对言语刺激的编码能力及其与语言发育行为之间的关联仍知之甚少。听觉处理不仅依赖外周听敏度，更涉及中枢对声学特征的解码，皮质听觉诱发电位(Cortical Auditory Evoked Potential, CAEP)可反映从脑干至听觉皮层的神经功能，早期语言里程碑量表(Early Language Milestone Scale, ELM)则可量化语言相关听觉—视知觉功能。因此，研究人员开展此项横断面观察性研究，以明确ZIKV相关小头畸形患儿CAEP各成分（P1–N1–P2复合波）的潜伏期(latency)与波幅(amplitude)改变及其与ELM评分的相关性，探讨听觉中枢处理异常与语言发育迟缓的关系。研究结果显示，ZIKV小头畸形组所有被试均可记录到P1–N1–P2复合波，但其N1与P2潜伏期显著延长、N1波幅更负（绝对值增大），ELM量表提示接受性与表达性语言功能均明显低于同龄对照且未达通过标准，CAEP潜伏期延长和低波幅与ELM低分呈负相关；经Smart Tools EP软件快速傅里叶变换(Fast Fourier Transform, FFT)频域分析发现小头畸形组频谱特征减弱，提示听觉通路频率信息传递的神经传导异常。结论为ZIKV所致小头畸形患儿存在听觉—语言系统的非典型发育模式，CAEP可作为高危儿童不良语言预后的生物学标志物之一，强调对此类人群进行早期听觉及语言干预的重要性。

主要关键技术方法

研究人员在巴西东北部招募确诊母体ZIKV感染史、伴典型神经影像学改变（钙化、脑室扩大）且排除其他TORCH感染的小头畸形患儿（n＝10，平均年龄约25月龄）及年龄性别匹配的正常对照儿童（n＝10，平均年龄约29月龄）。听觉皮层诱发电位(CAEP)记录使用Biologic Navigator Pro设备，电极安置于顶点Cz（参考双侧耳垂A1/A2），给予自然女声/ba/与/da/单音节刺激（70 dB HL_eP，180 ms，0.7 s刺激率，每耳40次×2遍），记录500 ms时窗、带通滤波0.1–30 Hz。波峰识别由盲法两名以上评定者达成一致（≥75%一致率）。语言发育采用早期语言里程碑量表(ELM)直接测试、家长报告及观察综合评定。统计学分析采用Kolmogorov–Smirnov正态性检验、协方差分析(ANCOVA)及Pearson相关，并使用自研Smart Tools EP软件（C++开发，含FFT频域分析与响应判定功能）对CAEP波形数值进行自动化处理与"大平均(grand average)"合成。

研究结果

Cortical Auditory Evoked Potential (CAEP)

两组儿童均可引出P1–N1–P2复合波（100%检出率）。ANCOVA显示，无论刺激类型（/ba/或/da/）及测试耳，小头畸形组N1与P2成分潜伏期显著长于对照组（p＜0.05或p＜0.01），N1波幅（负值）绝对值显著高于对照组（即波幅增大，p＜0.05），P1成分无组间差异。提示ZIKV小头畸形患儿听觉皮层对言语起始瞬态变化的自动监测与加工（主要反映于N1）存在延迟与异常激活模式。

Early language milestone scale

ELM量表评估显示，对照组所有儿童各项听觉接受性、表达性及视知觉项目均达"通过(Pass)"标准；而ZIKV小头畸形组在所有项目上均表现失败，接受性与表达性语言区得分极低，符合显著语言发育迟缓特征。

Correlation between CAEP and ELM

Pearson相关分析表明，小头畸形组CAEP中N1与P2潜伏期与ELM表达性及接受性评分呈显著负相关（r值范围约－0.4至－0.6，p≤0.05或p≤0.01），即潜伏期越长ELM得分越低；部分N1波幅与ELM呈弱正相关。说明CAEP神经生理学指标与行为语言发育水平存在关联，长潜伏期及低波幅预示较差的语言功能。

Smart Tools EP — FFT Analysis

经Smart Tools EP对CAEP波形做FFT频域转换后，小头畸形组响应频谱幅值明显低于对照组，提示听觉通路中对言语刺激频率成分的神经传递与同步化减弱，存在中枢听觉神经传导异常。

讨论与结论翻译

关于CAEP测量，研究发现ZIKV组与对照组所有儿童均存在P1–N1–P2波复合波，该复合波的出现与网状结构投射及丘脑—皮层纤维髓鞘化成熟有关，表明低阶听觉皮层对言语音节信息的解码能力部分保留。但ZIKV组N1与P2潜伏期延长及N1波幅异常增高提示其听觉皮层发育轨迹异于正常，尤其N1成分反映对声学瞬变及语音细微差别的感知，其改变可能预示自动监控系统功能受损。ELM量表结果与CAEP异常相吻合，证实ZIKV宫内感染所致小头畸形伴随显著听觉—语言发育迟滞。本研究未发现使用ELM评估CZS患儿的其他文献可直接比较，但结果与其他感染性病因所致小头畸形语言迟缓报道方向一致。既往文献亦指出CZS患儿虽可检出皮层言语辨别反应，但反应幅度降低，且CAEP与日常交流能力相关联。此外，即便无小头畸形的ZIKV暴露婴儿也可出现沟通技能发展偏慢，故应对所有ZIKV暴露儿童进行持续监测。Smart Tools EP提供的FFT分析进一步揭示小头畸形组频率域神经传导受损。综上，电生理与行为测量均显示，与对照组相比，寨卡病毒所致小头畸形患儿的听觉及语言系统呈非典型(atypical)发育模式。