免疫代谢组学在运动中的应用：促进健康的新成就与新方向

《Annual Review of Analytical Chemistry》：Immunometabolomics Applied to Physical Exercise: Accomplishments and New Directions for Health Improvement

　　

免疫代谢组学（Immunometabolomics）是一个多学科交叉领域，旨在探索代谢通路如何调控免疫细胞功能，其利用代谢组学（Metabolomics）——即对生物体内小分子（代谢物）进行大规模分析的技术——来绘制这些相互作用在健康与疾病状态下的图谱。越来越多的证据表明，代谢转变并非仅仅是伴随现象，而是运动诱导免疫适应的关键驱动力，对运动表现、恢复及疾病预防具有重要影响。本叙述性综述总结了最新研究发现，阐述运动如何通过代谢通路塑造免疫应答。研究人员讨论了关键代谢物，如琥珀酸（Succinate）、衣康酸（Itaconate）、乳酸（Lactate）、短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）和犬尿氨酸（Kynurenine），如何在运动期间及运动后作为能量代谢与免疫调节之间的分子纽带。研究人员还探讨了体育运动对不同组织内免疫代谢特征的影响，阐明其在促进促炎或抗炎适应中的作用。代谢组学和多组学的方法学进展亦被纳入讨论。本综述强调了来自人体试验的有力 evidence，表明体育运动以时间特异性、组织特异性和运动方式特异性的方式重编程免疫代谢通路，支持其在健康维护和临床干预中的重要作用。

本综述的核心贡献在于：首次将免疫代谢组学概念整合于急性和慢性运动干预的背景中，不同于以往主要聚焦于运动代谢组学或疾病免疫代谢的综述，本研究专门探讨免疫代谢组学在运动科学中的应用，并重点关注过去五年内发表的研究成果。

免疫代谢组学在运动中的应用研究背景源于免疫代谢（Immunometabolism）领域近十年来的快速发展。自2010年代初免疫代谢学兴起以来，研究已证实免疫细胞在特定激活状态下会发生动态代谢重编程（Metabolic Reprogramming），包括糖酵解（Glycolysis）、氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）、脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）等生物能量通路之间的转换。这些代谢转变不仅是支持性的，更是调控免疫细胞表型和功能结局的关键机制。在此背景下，体育运动作为一种能够同时诱导代谢和免疫适应的生理性应激源，日益受到关注。运动通过改变底物利用、氧化还原状态和内分泌信号等方式挑战内环境稳态，进而影响免疫细胞代谢、细胞因子产生和炎症信号通路。近年来，质谱（Mass Spectrometry, MS）和核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）波谱等分析技术的进步，使研究人员能够捕捉个体在运动前、运动中及运动后的详细代谢快照，为深入理解免疫细胞的代谢重编程提供了前所未有的视角。

本研究旨在系统总结免疫代谢组学在体育运动中的最新进展，讨论其对健康优化、运动表现提升和疾病预防的意义，并重点关注过去五年内发表的研究成果。

本研究所采用的关键技术方法主要包括：（1）基于液相色谱-质谱联用（LC-MS）的非靶向和靶向代谢组学分析，用于全面捕获和精确定量运动相关的免疫调节代谢物；（2）气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术，专门用于挥发性或衍生化化合物如短链脂肪酸的分析；（3）毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）技术，其基于电荷-大小比分离代谢物，对极性和带电小分子具有极高的分辨率；（4）NMR波谱技术，提供高度可重复且非破坏性的分析，尤其适用于临床或纵向研究；（5）多平台整合策略，结合NMR与MS的优势以最大化代谢物鉴定覆盖率；（6）机器学习与网络分析等生物信息学工具，用于处理大规模数据集、识别代谢模式并进行多组学整合。样本来源涵盖健康成人、精英运动员、老年女性、肥胖青少年及2型糖尿病患者等不同人群队列。

研究结果部分按照论文结构逐一阐述如下。

一、运动免疫学中的代谢组学：方法与应用

代谢组学作为系统生物学中的关键工具，能够全面研究生物系统内的小分子代谢物，提供细胞和系统生理学的功能性快照。在免疫学和运动科学中，代谢组学技术已成为理解运动如何诱导影响免疫功能的代谢变化的重要手段。LC-MS是最多功能的平台，可处理广泛的代谢物谱；GC-MS则针对挥发性或衍生化化合物具有优势；CE-MS在极性和带电小分子分离方面表现卓越。NMR虽然灵敏度较低，但具有高可重复性和非破坏性特点，特别适用于纵向研究。靶向代谢组学可精确预定义代谢物，而非靶向代谢组学则能捕获广泛的已知和未知代谢物，具有强大的假设生成能力。两种方法常互补使用：非靶向分析用于发现，靶向分析用于验证。

二、关键免疫调节代谢物

代谢物在免疫调节中发挥多样而关键的作用，不仅是能量产生的中间体，更是调控免疫细胞功能、激活和细胞间通讯的信号分子。琥珀酸作为三羧酸（Tricarboxylic Acid, TCA）循环中间体，在激活的巨噬细胞中积累，通过稳定缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α)增强促炎细胞因子如白细胞介素（Interleukin, IL）-1β的产生。衣康酸则由免疫响应基因1（Immune-Responsive Gene 1, IRG1）在激活的巨噬细胞中产生，通过抑制琥珀酸脱氢酶（Succinateacks-rning Dehydrogenase, SDH）和激活核因子E2相关因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2, NRF2）抗氧化通路，发挥强效抗炎作用。乳酸作为糖酵解终产物，促进M2型巨噬细胞极化并抑制细胞毒性T淋巴细胞活性，但其作用具有高度的情境依赖性。短链脂肪酸（包括乙酸、丙酸和丁酸）主要由肠道微生物群发酵膳食纤维产生，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases, HDACs）和激活G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPRs）如GPR41和GPR43，促进调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）扩增并平衡辅助性T细胞17（T Helper 17, Th17）/Treg应答。犬尿氨酸通过激活芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）促进免疫耐受，而精氨酸则通过精氨酸酶和一氧化氮合酶途径的平衡影响T细胞增殖和巨噬细胞极化。此外，免疫细胞本身也能分泌生物活性脂质、核苷酸和多胺等免疫活性代谢物，在免疫网络中发挥调节作用。

三、运动中的免疫代谢重编程

急性运动（单次运动）诱导快速而短暂的代谢反应，包括无氧糖酵解产生的乳酸升高、脂解作用增加的自由脂肪酸，以及用于糖异生和组织修复的氨基酸动员。慢性运动（数周至数月的重复结构化运动）则导致长期适应，包括线粒体生物发生增强、脂肪酸和氨基酸代谢改善，以及骨骼肌氧化能力提升。伴随这些变化，免疫细胞也发生代谢重编程：急性运动使免疫细胞暂时转向糖酵解和应激反应状态，而长期训练则促进更具能量效率的氧化表型，支持免疫调节和抗炎功能。

研究发现，有氧运动通过刺激AMP激活蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase, AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-Alpha, PGC-1α）信号通路，增强线粒体生物发生和氧化代谢。终生锻炼者的T细胞更多依赖脂肪酸氧化和线粒体呼吸，这是长寿命记忆T细胞的特征。单核细胞和巨噬细胞在运动训练下呈现M2样抗炎表型，而Tregs优先利用脂肪酸氧化和氧化磷酸化，这一代谢特征在有氧运动背景下被放大。

不同运动方式诱导迥异的代谢重塑：耐力运动主要驱动线粒体生物发生、增强氧化磷酸化并促进脂肪酸氧化依赖，在骨骼肌、血浆和滑液中均有体现；阻力训练主要诱导糖酵解通量、磷酸肌酸周转和氨基酸代谢以支持肌肉肥大和修复；高强度间歇训练（High-Intensity Interval Training, HIIT）则同时提升线粒体功能和抗炎细胞因子谱，同时维持糖酵解能力。

运动诱导的代谢物网络具有器官特异性效应。在脂肪组织中，乳酸和β-氨基异丁酸（β-Aminoisobutyric Acid, BAIBA）促进白色脂肪棕色化；在骨骼肌中，12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸（12,13-Dihydroxy-9Z-Octadecenoic Acid, 12,13-diHOME）增强脂肪酸摄取和氧化；心血管系统中，腺苷和apelin发挥血管舒张作用；肝脏中，白细胞介素-6（IL-6）维持运动期间血糖稳态，BAIBA刺激脂肪酸β-氧化；大脑中，乳酸穿越血脑屏障促进脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）表达，β-羟基丁酸抑制I类组蛋白去乙酰化酶，犬尿氨酸向犬尿酸的转化保护大脑免受应激诱导的抑郁样行为。肠道微生物群方面，运动肌肉产生的乳酸为韦永氏球菌属（Veillonella）等细菌提供生长底物，转化为丙酸以增强耐力表现和调节炎症通路。

四、运动诱导代谢物与免疫调节

NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化型）作为运动响应代谢物的典型代表，在2024年Chong等的人体试验中被证实：单次中等强度骑行运动可提升健康成人外周血单个核细胞的NAD⁺生物合成，其合成酶表达增加而循环中前体烟酰胺减少，提示细胞摄取或利用增强。琥珀酸则在pH依赖性机制下从运动肌肉优先释放入血，低pH质子化促进其释放，通过受体SUCNR1（又称GPR91）触发包括免疫细胞在内的适应性反应。乳酸在高强度运动中大量产生，通过酸化局部微环境情境依赖性地影响免疫细胞行为：抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的某些功能，同时促进M2样巨噬细胞极化。β-羟基丁酸在长时间运动中升高，可抑制NLRP3炎症小体激活，发挥抗炎作用。这些机制性见解表明，运动在代谢水平上构成一种免疫训练形式，能够降低慢性疾病风险并延缓免疫衰老。

五、运动员和运动干预中的免疫代谢组学特征

非靶向代谢组学揭示运动诱导的动态代谢变化，提供免疫代谢应激、适应和恢复的生物标志物。精英短道速滑运动员的多组学研究显示，训练后尿液中补体成分（C4、C9）和免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）显著上调，而骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）及其受体CD44水平降低，且后者与训练负荷呈负相关，并存在性别依赖性。代谢方面，乳酸和皮质醇等应激相关代谢物升高，次黄嘌呤提示ATP周转，谷氨酰胺支持淋巴细胞功能，支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids,auer ines, BCAAs）分解代谢产物激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin, mTOR）通路，连接能量代谢与免疫调节。脂质组学转变亦日益受到重视：急性运动增加如前列腺素D2等促炎氧脂质，而长期训练则提高消退素D系列和脂氧素A4等专门的消退期介质，支持更快组织修复和减少慢性炎症。

六、免疫代谢响应的生物学和环境决定因素

免疫代谢响应具有高度异质性，受多种因素调节。年龄方面，60-75岁女性经12周多组分训练后，肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-Alpha, TNF-α）降低、IL-10升高，线粒体标志物改善，脂质氧化和氨基酸代谢增强。身体组成方面，肥胖和2型糖尿病患者经12周中等强度骑行后，神经酰胺和酰基肉碱下降，炎症标志物改善。健康状况方面，肥胖青少年经12周训练后，脂肪酸氧化代谢物增加，瘦素和IL-6降低，氨基酸稳态恢复。营养干预方面，富含多酚的食物如蔓越莓汁可增强运动诱导的免疫调节，包括提高IL-10、IL-1受体拮抗剂等。昼夜节律方面，斋月期间训练的年轻男性运动员表现出皮质醇、褪黑素和葡萄糖谱紊乱，IL-6反应迟钝。肠道微生物群方面，运动增加产短链脂肪酸和抗炎微生物分类群的丰度，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗斯氏菌属（Roseburia）和双歧杆菌属（Bifidobacterium），这些变化与丁酸、丙酸和乙酸水平升高相关，促进Treg分化、抑制促炎细胞因子并增强肠道屏障完整性。

七、挑战与未来展望

该领域面临多重挑战：数据复杂性与日俱增，需要强大的统计方法、机器学习模型和足够样本量；个体间变异性显著，受遗传背景、训练状态、营养习惯、睡眠模式、昼夜节律和肠道微生物群组成等因素影响；大多数人体研究仍为观察性或小型急性干预试验，因果关系的建立需要体外实验和机制性动物模型的补充；营养或药物代谢调节剂可能与运动产生复杂交互；免疫和代谢标志物的时间动态变化要求优化纵向采样方案。未来需解决的关键问题包括：如何定义和验证最小但具有信息量的免疫代谢组学panel用于临床试验；哪些免疫代谢回路对临床结局真正具有因果性；如何将代谢组学与单细胞和空间转录组学或蛋白质组学方法整合；以及如何从描述性代谢特征转向基于个体免疫代谢特征的精准运动干预。

八、结论

免疫代谢组学已成为解读运动如何在系统水平调节免疫和代谢通路的关键工具。该领域利用综合多组学方法——整合代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和免疫表型分析——绘制代谢物动态变化与免疫适应的对应关系。与单一生物标志物分析不同，免疫代谢组学捕捉生物响应的多维视角，能够精确比较对照人群与暴露于结构化运动干预或临床应激因素个体之间的差异。在运动背景下的免疫代谢组学应用具体体现为：（a）生物标志物发现：免疫代谢特征被认可为评估免疫适应性、炎症状态、运动能力和慢性疾病风险的生物标志物，可基于个体独特的分子特征制定个性化运动处方；（b）靶向治疗：对运动诱导免疫代谢转变的机制性见解，正指导药物模拟物的开发——包括通过PGC-1α激活增强线粒体生物发生、NAD⁺代谢促进剂和酮体基础干预——用于无法充分运动的人群；（c）疾病预防与管理：运动诱导的免疫代谢重塑是降低自身免疫疾病（类风湿关节炎、多发性硬化）、慢性炎症状态（代谢综合征）、心血管代谢疾病（肥胖、2型糖尿病）以及某些癌症风险的基础。将免疫代谢组学分析整合入临床实践，将实现更安全、更有效、精准调控的运动方案。这种综合性分析正是免疫代谢组学在运动应用中的核心所在。