《Frontiers in Immunology》：The role of the bidirectional regulatory network between immune cells and stromal cells in cardiac repair and fibrosis following myocardial infarction
心肌梗死（myocardial infarction，MI）后发生的心力衰竭是影响患者长期预后的主要并发症，其核心病理过程为心室病理性重构与纤维化。该过程并非单纯的瘢痕形成，而是由免疫细胞与心脏基质细胞之间持续、动态且复杂的双向对话所主导。本综述系统梳理了MI后时空演变过程中免疫细胞——包括中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞——与基质细胞，如心脏成纤维细胞、内皮细胞和周细胞之间的复杂相互作用网络。研究人员重点阐述了涉及细胞因子、趋化因子、促纤维化信号以及微环境活性信号的关键通讯通路，并描绘了支配炎症与纤维化启动及消退的时空网络。同时，综述探讨了该网络失衡如何使必需性的修复反应转变为病理性纤维化，最终导致心力衰竭。此外，文章总结了靶向免疫-基质轴的新型治疗策略，旨在为MI后心力衰竭的精准预防与治疗提供新视角及理论基础。
**1 Introduction**
文章指出，缺血性心脏病尤其是心肌梗死（myocardial infarction，MI）仍是全球死亡的重要原因。尽管再灌注治疗显著降低了急性期死亡率，但MI后心力衰竭发生率反而上升，其根本原因在于急性心肌损伤向慢性心功能不全演进过程中，存在复杂的病理性重构与纤维化机制。传统观点将心脏修复概括为坏死、炎症、增殖、成熟和重构的线性级联过程，但这一模型难以解释为何本应具有修复意义的过程会失控并转变为病理性重构。文章据此提出新的认识框架：MI后修复并非单向线性反应，而是免疫系统与心脏基质共同调控的动态双向细胞网络。该网络通过持续的信号交流，精细调控炎症启动与终止、瘢痕形成、纤维化程度以及远隔心肌适应性变化。本综述的核心目标即为系统解析这一“免疫-基质细胞双向调控网络”的组成、分子机制、时空演变及其向失衡状态转化的关键节点，并据此提出网络导向的治疗思路。
**2 Core cells in interactive networks**
MI后机体经历一系列相互关联的病理生理变化，免疫细胞与基质细胞构成决定修复成败的核心网络。二者并非各自独立，而是在不同阶段通过动态串扰共同决定炎症清除、组织修复、瘢痕形成及后续纤维化程度。
**2.1 Immune cells**
**2.1.1 Neutrophils**
中性粒细胞是MI急性损伤后最早到达梗死区域的免疫细胞之一。坏死心肌细胞释放的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）被模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）如Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）识别后，可诱导炎症因子和趋化因子大量释放，并通过C-X-C趋化因子受体2型（CXCR2）等通路招募中性粒细胞进入梗死心肌。中性粒细胞一方面通过氧化物、蛋白酶和基质降解酶清除坏死碎片，另一方面也会对邻近存活心肌细胞及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）造成旁观者损伤。其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）既能放大炎症，又可直接损伤内皮细胞（endothelial cells，ECs）。文章强调，中性粒细胞具有显著可塑性：急性期以促炎性的N1样表型为主，修复期则逐步转向具有促修复功能的N2样表型，后者上调白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），有助于炎症消退与组织修复。
**2.1.2 Macrophages**
巨噬细胞来源包括循环单核细胞分化而来的巨噬细胞及胚胎来源的心脏驻留巨噬细胞。MI后早期，驻留巨噬细胞数量下降，单核细胞来源巨噬细胞迅速占据主导。文章将巨噬细胞极化视为其功能实现的核心机制：早期在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等作用下偏向M1样促炎状态，激活信号转导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等通路，增强炎症放大、吞噬清除和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成；修复期则在IL-4、IL-13等作用下向M2样修复表型转化，促进成纤维细胞激活、血管生成和组织愈合。文章同时指出，传统M1/M2二分法不足以完整概括MI后心脏中的巨噬细胞异质性，多个特定亚群在不同时间点参与抗原处理、胶原组织、炎症放大或心肌保护。尤其是TREM2
+巨噬细胞在MI后7 d左右逐渐占优，具有促进心肌细胞增殖、减少凋亡及限制CD8
+ T细胞浸润的作用。血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）相关巨噬细胞还与代谢重编程、血管保护和脂质代谢调控有关。
**2.1.3 Innate lymphoid cells and innate-like T cells**
先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）和先天样T细胞构成MI后早期免疫调控的重要组成。ILC不表达T细胞受体（T cell receptor，TCR）和B细胞受体（B cell receptor，BCR），因此可快速感知微环境并释放细胞因子。ILC1主要分泌IFN-γ，促进M1样巨噬细胞极化；ILC2分泌IL-4、IL-5和IL-13，抑制炎症并促进M2样极化、血管生成和修复性纤维化；ILC3则通过IL-17A和IL-22参与炎症稳态及组织修复。先天样T细胞如γδ T细胞、自然杀伤T细胞（natural killer T，NKT）和黏膜相关恒定T细胞（mucosa-associated invariant T，MAIT）兼具先天与适应性免疫特征，能够迅速应答应激信号。γδ T细胞早期大量分泌IL-17A、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），促进中性粒细胞和单核细胞募集；同时也可通过IL-10、TGF-β及生长因子参与修复。文章强调，不同先天免疫淋巴细胞之间存在协同或放大效应，从而共同塑造炎症与修复平衡。
**2.1.4 Adaptive immune cells**
适应性免疫细胞的反应相对滞后，但文章认为其在MI早期也可因预致敏和免疫衰老而迅速参与病理过程。长期冠状动脉疾病导致心肌慢性缺血、凋亡及自体抗原释放，使部分T细胞提前被激活并以组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，TRMs）形式存在于心脏内。急性MI后，这些TRMs可被局部炎症迅速再激活，放大早期损伤。CD4
+ T细胞不同亚群在纤维化调控中发挥差异作用：Th1细胞分泌IFN-γ，可拮抗TGF-β促纤维化活性；Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，促进M2样巨噬细胞极化及成纤维细胞增殖和胶原合成；调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）通过IL-10和TGF-β限制过度炎症并促进适度纤维化和血管生成。CD8
+ T细胞则更多表现为有害作用，可直接攻击边缘区受损但存活的心肌细胞。B细胞除产生抗体和形成免疫复合物外，还可作为抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APCs）扩大T细胞应答。调节性B细胞（regulatory B cells，Bregs）则通过IL-10、IL-35和TGF-β抑制炎性T细胞及巨噬细胞活化，具有保护效应。
**2.2 Structural and functional pillars of cardiac stroma**
心脏基质由ECM及嵌入其中的基质细胞组成，既提供力学支撑，也构成信号微环境。MI后该系统由维持稳态的“支架”转变为积极参与修复和重构的“信号平台”。
**2.2.1 Cardiac fibroblasts**
心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）是心脏内最丰富的非心肌细胞。静息状态下，其主要维持低水平ECM合成和组织稳态。MI后，在TGF-β、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和IL-1等刺激下，CFs向肌成纤维细胞转分化，表现为α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达增强、应力纤维形成以及迁移、收缩和ECM分泌能力增加。其大量分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原及纤维连接蛋白（fibronectin，FN），是瘢痕形成的主力。文章进一步指出，CFs并非单纯ECM生产者，也是活跃的免疫调控细胞。早期可释放CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等趋化因子招募中性粒细胞，也可维持巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）表达，通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路调控免疫细胞行为。CFs还具有异质性，不同亚群对促纤维化刺激和旁分泌信号的敏感性不同。
**2.2.2 Endothelial cells**
心脏微血管ECs位于血液与心肌组织之间，是屏障、感应与信号转导中心。MI后的缺氧环境激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α），进而诱导ECs分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（FGF），驱动新生血管形成。VEGF与Notch1信号的相互作用调节血管分支和管腔形成，提高血管网络密度与稳定性。Notch还调控VCAM-1和ICAM-1表达，影响白细胞黏附和跨内皮迁移。除血管生成外，ECs还通过一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）和前列腺素调节血管张力、血小板聚集及局部炎症，并介导葡萄糖、氨基酸和L-精氨酸等物质转运，以维持局部稳态。
**2.2.3 Other stromal cells**
周细胞和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）同样参与MI后基质重构。周细胞是最早被激活的细胞之一，表达神经胶质抗原2（neuron-glia antigen 2，NG2）、PDGFRα和ACE2，能够脱离血管壁、迁移并向肌成纤维细胞分化，是梗死瘢痕中肌成纤维细胞的重要来源之一。其与ECs共享基底膜并通过缝隙连接发生紧密交流，参与血管稳定和毛细血管重塑。VSMCs在病理条件下由收缩型转向合成型，增殖并分泌ECM，参与血管重构与纤维化；同时还可通过产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）增强弹性蛋白和胶原降解，影响斑块稳定性及MI后修复环境。
**3 Molecular mechanisms mediating bidirectional communication**
文章认为，MI后免疫细胞与基质细胞之间的双向通信主要由炎症细胞因子、趋化因子、TGF-β以及基质微环境活性信号四大模块介导，它们共同决定炎症强度、纤维化进程与组织重建结果。
**3.1 Inflammatory cytokines**
促炎细胞因子如IL-1β、IL-18和TNF-α主要由中性粒细胞、单核细胞及M1样巨噬细胞产生，是早期炎症反应的关键介质。DAMPs诱导ROS过量生成，促进NLRP3炎性小体组装并激活caspase-1，从而将前体IL-1β切割为成熟形式。IL-1β通过IL-1R1-MyD88-NF-κB通路放大炎症并招募更多炎症细胞；IL-18通过诱导ECs表达CXCL16，上调TNF-α、IL-17和IFN-γ；TNF-α则通过NF-κB和MAPK促进炎症、心肌细胞凋亡和基质降解。IL-6与IL-17也参与连接炎症与重构。相对地，抗炎细胞因子如IL-10、IL-4和IL-13主要促进炎症消退、M2样极化及纤维化调节。IL-37和IL-38作为新近关注的IL-1家族成员，可抑制NOTCH1、NF-κB、Akt和SYK等信号，减轻缺血再灌注损伤和心肌纤维化。文章由此强调，细胞因子网络并非简单二元对抗，而是具有阶段依赖性和细胞特异性。
**3.2 Chemokines**
趋化因子通过与G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）结合，为免疫细胞迁移提供精确导航。CCL2-CCR2轴是炎性单核细胞募集的核心通路，过度激活会造成持续炎症、左心室扩张和不良预后。CX
3CL1-CX
3CR1轴兼具促炎与保护双重属性：其可促进单核细胞及CD8
+ T细胞黏附浸润，也有助于维持具有保护作用的驻留巨噬细胞生存与定位。进入修复期后，CCL17/CCL22-CCR4轴主要负责招募Tregs，以限制炎症并调节纤维化。除此之外，CXCL8-CXCR1/2、CXCL10-CXCR3、CCL5-CCR5、CCL20-CCR6及CXCL12-CXCR4等轴也参与急性炎症启动、慢性炎症维持、血管生成及心肌细胞生存调节。
**3.3 Transforming growth factor-β**
TGF-β被界定为MI后纤维化过程中最核心的调控因子之一。其以潜伏复合物形式储存于ECM中，在整合素αvβ3/αvβ5、ROS和MMP作用下被激活。活化后的TGF-β与TβRI和TβRII结合，诱导Smad2/3磷酸化并入核，启动纤维化相关基因转录，驱动CFs向肌成纤维细胞转化；同时也可通过Ras-细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、MAPK及PI3K/Akt等非Smad通路促进成纤维细胞增殖、生存及代谢重编程。Smad7则构成内源性负反馈抑制环路。除成纤维细胞外，TGF-β还调节单核/巨噬细胞、中性粒细胞、ECs及淋巴细胞功能，连接炎症消退、血管成熟与纤维化扩展。
**3.4 Active signals of the matrix microenvironment**
文章强调ECM本身是活跃的信号库。胶原Ⅰ和Ⅲ不仅承担支撑作用，还可通过盘状结构域受体（discoidin domain receptors，DDR）1/2调控细胞增殖、分化和MMP表达。MMP降解产生的ECM片段可作为内源性DAMPs，通过TLR2/4和CD44激活先天免疫细胞及成纤维细胞，持续推动炎症与重构。弹性蛋白降解产物和EDA-FN等特殊基质分子同样具有趋化和免疫激活作用。更关键的是，ECM过度沉积与交联会增加组织硬度，细胞经整合素感知后激活黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）-Src及Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）/含PDZ结合基序转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）机械转导通路，维持肌成纤维细胞激活状态，形成“基质变硬—YAP/TAZ激活—ECM继续沉积”的正反馈环路。
**4 Spatiotemporal dynamic evolution of the interaction network**
文章将MI后的网络演变概括为急性损伤炎症期、修复增殖期和慢性重构纤维化期三个连续阶段，并强调不同阶段主导细胞、信号与空间分布均不同。
**4.1 Acute injury and inflammatory phase**
急性期由坏死心肌释放的DAMPs触发。ECs在缺氧和炎症刺激下迅速上调P-selectin、E-selectin、ICAM-1和VCAM-1，促进白细胞滚动、黏附和迁移，同时屏障功能受损、通透性增加。中性粒细胞于MI后2–4 h开始大量浸润，在24–48 h达到峰值，通过CXCR1/CXCR2感知趋化信号后释放ROS、弹性蛋白酶和MMP9，执行坏死清除。随后CCL2-CCR2轴驱动炎性单核细胞入心并分化为巨噬细胞，进一步放大炎症和吞噬反应。与此同时，TRMs、衰老相关T细胞以及非特异性旁观者活化的CD4
+、CD8
+ T细胞也加入早期炎症网络，其中CD8
+ T细胞毒性可加剧梗死边缘区损伤。Tregs则提供一定的抗炎保护。静息CFs在TNF-α、IL-1β和机械牵张作用下被激活，为后续纤维化程序做准备。
**4.2 Repair and proliferative phase**
自MI后约第3天起，炎症开始受控并进入修复增殖期。凋亡中性粒细胞被巨噬细胞高效清除，这一胞葬作用（efferocytosis）是炎症消退的重要开关。巨噬细胞在凋亡细胞、IL-4、IL-13和IL-10等作用下由M1样向M2样重编程。大量Tregs在趋化因子引导下进入损伤部位，通过IL-10和TGF-β抑制效应T细胞和炎性巨噬细胞反应，ILC2也通过IL-13共同塑造促修复环境。此阶段TGF-β达到高峰，驱动CFs大规模转化为肌成纤维细胞，合成以胶原Ⅰ和Ⅲ为主的ECM，并与新生毛细血管共同构建富细胞肉芽组织，替代初始坏死区域。HIF-1α介导下的ECs增殖和迁移为肉芽组织提供氧和营养支持。
**4.3 Chronic remodeling and fibrotic phase**
对于相当比例患者而言，修复并不终止于稳定瘢痕，而是进入慢性病理性重构阶段。长期慢性炎症和持续组织损伤塑造出促纤维化微环境，使巨噬细胞获得促纤维化表型，持续分泌TGF-β等介质，刺激成纤维细胞活化、增殖和胶原合成。胞葬功能受损、衰老免疫细胞与基质细胞积聚，以及坏死碎片和自体抗原清除不全，使机体维持低度持续炎症，并诱导自身反应性T、B细胞扩增及自身抗体形成。既有的刚性胶原基质通过整合素-FAK-YAP/TAZ通路维持肌成纤维细胞活化，并推动巨噬细胞向促纤维化状态偏移。与此同时，衰老巨噬细胞、ECs和成纤维细胞释放衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）成分，进一步强化促炎和促纤维化环境。最终，梗死瘢痕不能正常成熟收缩，反而在持续蛋白酶活性和机械应力作用下变薄、扩张，远隔心肌也出现弥漫性间质和血管周围纤维化，推动心力衰竭进展。
**5 From network regulation to precision medicine**
文章认为，传统广谱抗炎或单通路抗纤维化治疗因缺乏细胞特异性和时空精度，往往难以兼顾抑制有害反应与保留必要修复，因此需转向精准调控免疫-基质网络的新范式。时间维度上，急性期宜适度抑制过强炎症，如应用CCR2或CXCR2拮抗剂、靶向NLRP3/IL-1β轴、抑制NETs等；修复和慢性期则更强调促进炎症消退、诱导M2样极化、调控TGF-β相关纤维化及促进血管再生。细胞特异性干预方面，纳米载体、工程化外泌体和细胞治疗使选择性抑制致病细胞亚群或增强保护性亚群成为可能，例如靶向中性粒细胞动员、增强嗜酸性粒细胞和ECs保护作用、利用成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）识别活化肌成纤维细胞等。代谢与命运调控层面，文章总结了通过二甲双胍、AMPK激活剂、唾液酸、达格列净及清除衰老细胞药物等重编程巨噬细胞、保护心肌细胞和抑制衰老相关纤维化的策略。总体上，这些方案体现出从单靶点抑制向“分期、分群、分机制”精准干预的转变。
**6 Conclusion and outlook**
结论部分指出，MI后心脏修复与纤维化的本质，是免疫细胞与基质细胞构成的高动态时空生态系统是否维持平衡。中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞以及CFs、ECs等通过可溶性因子、基质信号和细胞接触信号相互作用，共同决定修复质量。网络初始平衡支持有效炎症消退、稳定瘢痕形成和功能维持；而一旦出现炎症消退障碍、修复信号放大及机械正反馈增强，则会推动进行性心室扩张与弥漫性纤维化，最终发展为心力衰竭。文章展望未来研究应依赖单细胞组学、空间转录组学和智能递送系统，进一步解析人类MI后心脏细胞生态系统，并实现特定时间、特定细胞、特定通路的精准治疗，从而为逆转病理性重构和实现心脏修复提供理论与技术基础。
