《Frontiers in Immunology》：Enhancing immunotherapy efficacy in multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia: from combinatorial therapeutic approaches to gut microbiota modulation
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研究人员在综述中指出，多发性骨髓瘤（MM）与慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的血液系统肿瘤。尽管一线治疗初期有效，但获得性耐药常削弱其临床获益。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）及双特异性抗体（BsAb）等新型免疫疗法在临
研究人员在综述中指出，多发性骨髓瘤（MM）与慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的血液系统肿瘤。尽管一线治疗初期有效，但获得性耐药常削弱其临床获益。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）及双特异性抗体（BsAb）等新型免疫疗法在临床前研究中显示出良好前景，部分患者实现高缓解率与完全缓解，然而并非所有患者均可获得持久应答，治疗失败、毒性反应与耐药仍是主要临床挑战。本综述系统梳理了当前通过合理联合策略优化免疫治疗疗效的路径，包括将新型免疫疗法与标准治疗方案及新兴治疗手段联用。同时，研究人员探讨了日益增多的证据，阐明肠道菌群在上述两类B细胞恶性肿瘤中的作用，重点分析其对疾病生物学特征及免疫治疗应答的影响，以期进一步改善患者预后。最后，综述还阐述了两类疾病免疫治疗领域的当前挑战与未来展望。
1 引言
1.1 B细胞恶性肿瘤
恶性B细胞肿瘤是一类异质性血液系统肿瘤，源于B细胞分化不同阶段的多重改变，导致单克隆B细胞失控增殖。此类肿瘤保留了起源细胞的表型与功能特征，主要涉及外周血、骨髓及淋巴组织，涵盖B细胞淋巴瘤、B细胞白血病及浆细胞异常增生性疾病。世界卫生组织《造血淋巴组织肿瘤分类（第5版，WHO-HAEM5，2022）》进一步完善了该类疾病的分类体系。
1.1.1 多发性骨髓瘤
浆细胞肿瘤起源于终末分化的B细胞，典型特征是分泌类别转换的单克隆免疫球蛋白。多发性骨髓瘤（MM）定义为恶性浆细胞在骨髓内克隆性增殖与累积，晚期可浸润外周血、软组织及其他器官。多数患者产生单克隆免疫球蛋白（M蛋白）。几乎所有MM均源自无症状的前驱状态——意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），其在50岁以上人群中患病率约为3%，每年约1%进展为MM；此外还存在无症状的中间阶段——冒烟型多发性骨髓瘤（SMM），发病后前5年进展至MM的年发生率约为10%。MM发病率为2.8–4.8/10万，占全部肿瘤的1.7%、血液系统恶性肿瘤的10%，中位诊断年龄为69岁，男性及非裔美国人群高发，5年总生存率约为61%。MM仍不可治愈，治疗目标为延长生存并实现完全缓解。初诊MM（NDMM）的治疗选择依据自体干细胞移植（ASCT）资格与危险分层制定：适合移植患者诱导治疗多采用蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物（IMiD）、糖皮质激素及抗CD38抗体的三药或四药联合，序贯ASCT、巩固及维持治疗；不适合移植患者接受类似药物的个体化组合；复发/难治性MM（RRMM）则根据既往治疗史与药物敏感性，选用IMiD、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、CAR-T或双特异性抗体等方案。
1.1.2 慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴增殖性疾病，由共表达低水平表面膜免疫球蛋白（smIg）、CD79b、CD20及CD23的CD5+B细胞过度增殖所致，累及外周血、骨髓及淋巴器官。CLL是发达国家最常见的白血病类型，近十年治疗进展显著改善了患者生存。诊断要求外周血中具有典型表型的克隆性B细胞≥5×109/L；若克隆性B细胞<5×109/L但伴淋巴结病、器官肿大或髓外病变，诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；若无上述表现则为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。CLL病程可呈稳定状态，也可转为侵袭性Richter转化（RT）。传统化疗联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗曾是基础治疗，目前美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）批准的一线及二线治疗主要为靶向药物，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与BCL-2抑制剂维奈克拉。共价BTKi伊布替尼及二代抑制剂阿卡替尼、泽布替尼通常持续给药直至疾病进展或不可耐受毒性；非共价BTKi匹妥布替尼获批用于复发/难治性CLL（rrCLL）。维奈克拉通常与抗CD20单抗联合，一线采用奥妥珠单抗、复发/难治性采用利妥昔单抗，按固定疗程给药。PI3K抑制剂因毒性较大已限制临床应用。CAR-T细胞疗法是目前唯一获批用于特定rrCLL/SLL患者的免疫治疗方法，其余免疫策略仍处于临床试验阶段。
1.2 B细胞恶性肿瘤中的免疫治疗
1.2.1 免疫检查点抑制剂疗法
免疫检查点是抑制性免疫受体，作为T细胞活性的“守门人”防止过度免疫反应。生理状态下，T细胞活化需要T细胞受体（TCR）识别抗原与共刺激信号双重作用；免疫应答启动后，抑制通路被激活以维持稳态。程序性死亡蛋白1（PD-1）与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是研究最充分的检查点分子，PD-1与PD-L1结合下调T细胞代谢与效应功能，CTLA-4通过与CD28竞争B7配体限制T细胞活化。LAG-3、TIM-3、TIGIT及BTLA等也被证实参与肿瘤微环境中的T细胞抑制。阻断上述配体-受体相互作用的抗体可释放抑制性“刹车”，增强抗肿瘤免疫应答。免疫检查点抑制剂（ICI）于2011年首次获批用于不可切除晚期黑色素瘤，随后重塑了晚期实体瘤的治疗格局，并逐渐从后线移至一线标准治疗。在血液系统恶性肿瘤中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗与帕博利珠单抗已被批准用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤。
ICI的毒性谱与传统化疗显著不同，免疫相关不良事件（irAE）可累及几乎所有器官系统，以胃肠道、皮肤、肝脏、内分泌及肺部毒性最常见。在MM中，多项临床试验评估了CTLA-4抑制剂（曲美木单抗）、PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗）及PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）等策略，并探索了CD47、LAG-3、TIGIT及杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）通路的抑制潜力，但尚未有任何ICI获批用于MM，且FDA对相关临床试验的限制减少了疗效数据的积累。CLL可导致全身免疫改变并诱导T细胞耗竭，限制了ICI单药的疗效，现有研究显示PD-1/PD-L1单药阻断获益甚微。但在RT患者中，ICI显示出一定前景，尤其是帕博利珠单抗在RT中的持久应答优于新发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。目前多数临床试验正探索ICI与BTKi或BCL-2抑制剂的联合策略。
1.2.2 CAR-T细胞疗法
嵌合抗原受体（CAR）由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成。胞外区通常为源自单克隆抗体的单链可变片段（scFv），经铰链区连接跨膜区；胞内区包含CD3ζ T细胞活化基序与共刺激域（CD28或4-1BB等）。CAR-T细胞通过采集患者外周血T细胞，经基因修饰后扩增回输，以减少移植物抗宿主病风险。回输前患者需接受清淋预处理以增强CAR-T扩增与持久性。CAR-T细胞通过穿孔素/颗粒酶释放、Fas配体诱导凋亡及促炎细胞因子分泌介导杀伤作用，其主要毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），还可引起血细胞减少与感染风险升高。
自2021年起，两种二代靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法——idecabtagene vicleucel（Ide-cel）与ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）——获FDA与EMA批准用于RRMM，关键临床试验显示完全缓解率达33–67%，CRS发生率为87–95%，神经毒性发生率为18–21%。西班牙药品管理局（AEMPS）亦批准了学术机构研发的BCMA靶向CAR-T疗法ARI-0002h（cesnicabtagene autoleucel）用于医院豁免使用。CLL虽是最早接受CAR-T治疗的血液系统肿瘤，但应答率低于其他B细胞恶性肿瘤。2024年，FDA批准首个用于rrCLL/SLL的CAR-T产品lisocabtagene maraleucel（liso-cel），针对既往接受过至少两线治疗（含BTKi与BCL-2抑制剂）的患者，完全缓解率为18%，CRS与ICANS发生率分别为83%与46%。三代CAR-T产品HD-CAR-1在早期研究中显示出持久完全缓解潜力。RT患者尚无获批的CAR-T产品，但商业化抗CD19 CAR-T正在评估中，初步数据显示部分TP53正常患者可获持久缓解，TP53异常者仍面临复发挑战。
1.2.3 双特异性抗体疗法
双特异性抗体（BsAb）是一类新兴的T细胞重定向免疫疗法，可同时结合肿瘤细胞相关抗原与T细胞CD3分子，形成免疫突触，独立于MHC介导的抗原提呈激活CD4+辅助与CD8+细胞毒性T细胞。激活的T细胞主要通过穿孔素/颗粒酶释放及细胞因子分泌介导杀伤，保留Fc段的BsAb还可触发补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）及抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）。目前已13种BsAb获批用于各类肿瘤，超过100种处于临床研究阶段。与单次输注的CAR-T不同，BsAb需重复持续给药，常采用逐步递增剂量以降低CRS、ICANS或输注反应风险。
MM领域已有多种BsAb获批，包括靶向BCMA/CD3的teclistamab、elranatamab、linvoseltamab及靶向GPRC5D/CD3的talquetamab、forimtamig，临床研究显示完全缓解率达28–39%，CRS发生率为52–77%，神经毒性发生率为3–15%。CLL及RT领域尚无获批的BsAb，靶向CD20/CD3的mosunetuzumab、epcoritamab及glofitamab正处于临床探索阶段，epcoritamab单药在RT中显示出有意义的抗肿瘤活性。
总体而言，尽管免疫治疗拓展了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，但其疗效在不同疾病与临床场景中差异显著，仍受限于不完全应答、复发、毒性及肿瘤免疫逃逸机制。因此，联合策略成为研究重点，旨在通过增强效应细胞功能、提高靶细胞敏感性、克服免疫抑制性肿瘤微环境，最终提升应答深度与持久性。本综述进一步总结了MM与CLL（含RT）中协同免疫治疗组合的证据，重点关注其生物学合理性、临床证据、当前局限及肠道菌群在免疫调节中的新兴作用。
2 免疫治疗与靶向药物的联合
2.1 MM中的免疫联合治疗
2.1.1 免疫检查点抑制剂联合治疗
鉴于ICI单药在MM中疗效有限，多项联合策略被探索。PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合IMiD的早期临床试验（KEYNOTE-023）显示总缓解率达76%，但后续III期试验（KEYNOTE-183、KEYNOTE-185）因无生存获益且毒性增加而提前终止，提示PD-1/PD-L1仅是MM复杂免疫抑制网络的一部分。蛋白酶体抑制剂联合PD-1阻断的临床结果同样令人失望，可能源于效应T细胞功能耗竭及骨髓微环境非许可状态。抗CD38单抗联合PD-1阻断也未改善无进展生存或总生存，反映单一效应机制难以克服MM的多维免疫逃逸架构。其他新兴策略包括STING通路激活与DNA疫苗联合PD-1阻断，临床前研究显示潜在协同效应，但仍需临床验证。
2.1.2 CAR-T细胞联合治疗
BCMA靶向CAR-T治疗后复发率高，IMiD联合策略被广泛研究。临床前与回顾性临床数据表明，来那度胺或泊马度胺可增强CAR-T扩增、持久性及细胞毒性，IMiD维持治疗可显著延长无进展生存与总生存。新一代CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD）如iberdomide与mezigdomide在临床前模型中可进一步提升CAR-T功能，相关临床试验正在进行。选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂塞利尼索可通过上调BCMA表达、增强T细胞与NK细胞功能、减少髓系抑制细胞，成为潜在的CAR-T联合伙伴，回顾性研究显示桥接治疗或维持治疗中具有一定获益，前瞻性研究待验证。GPRC5D靶向CAR-T也正在探索与CELMoD的联合。
2.1.3 双特异性抗体联合治疗
BCMA/CD3双抗teclistamab联合IMiD、抗CD38单抗、γ-分泌酶抑制剂nirogacestat或蛋白酶体抑制剂的方案，在多项临床试验中显示出总缓解率74.2%–93.5%、完全缓解率35.5%–100%的优异数据，部分方案已进入III期研究。Elranatamab联合来那度胺、达雷妥尤单抗、卡非佐米或iberdomide也显示出高缓解率。Linvoseltamab联合卡非佐米在RRMM中总缓解率达91%–100%。GPRC5D/CD3双抗talquetamab联合泊马度胺、达雷妥尤单抗、PD-1抑制剂或另一BCMA/CD3双抗的方案同样取得积极结果，但需关注血细胞减少与感染风险的增加。
2.2 CLL中的免疫联合治疗
2.2.1 免疫检查点抑制剂联合治疗
抗PD-L1单抗阿替利珠单抗联合维奈克拉与奥妥珠单抗在RT患者中总缓解率达67.9%，完全缓解率28.6%；联合R-GemOx方案在RT中总缓解率为22%，低于转化的滤泡性淋巴瘤队列。PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合伊布替尼在BTKi初治RT患者中总缓解率达65%，完全缓解率10%，而在经治患者中降至23%；联合copanlisib在RT中总缓解率为31%，部分完全缓解者可维持长期缓解。替雷利珠单抗联合泽布替尼在RT中总缓解率为58.3%，完全缓解率18.8%。帕博利珠单抗联合dinaciclib在rrCLL中总缓解率为29.4%，未观察到完全缓解；联合伊布替尼未显示优于单药伊布替尼的协同效应。总体而言，PD-1抑制剂联合BTKi是RT中最具前景的组合，尤其在BTKi初治患者中。
2.2.2 CAR-T细胞联合治疗
伊布替尼联合CD19 CAR-T在rrCLL中可提升完全缓解率至44%，4年总生存率达84%，临床前研究提示其可减少T细胞耗竭并增强扩增。PI3K抑制剂duvelisib或idelalisib在临床前模型中可改善CAR-T代谢适应性与持久性，但因临床毒性限制尚未进入临床验证。
2.2.3 双特异性抗体联合治疗
CD20/CD3双抗epcoritamab联合维奈克拉在临床前模型中显示出协同杀伤效应，并可促进T细胞向Th1表型分化。目前三项临床试验正在评估CD20/CD3双抗联合BTKi、PD-L1抑制剂或BCL-2/抗CD20单抗在RT或CLL中的疗效。
3 肠道菌群对免疫治疗的影响
人类肠道菌群是机体密度最高、代谢最活跃的生态系统，参与代谢稳态与免疫调节。菌群失调与肿瘤发生、治疗应答密切相关。菌群代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）、次级胆汁酸及色氨酸分解产物可直接调控免疫细胞状态。SCFA可通过HDAC抑制、代谢与表观遗传重编程增强树突状细胞共刺激能力，促进CD8+记忆T细胞形成，同时调控调节性T细胞分化。吲哚代谢物可通过腺苷A2A受体通路增强T细胞活化。
在ICI治疗中，高菌群多样性与特定微生物特征（如Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium spp.）与更好疗效相关，抗生素暴露则显著降低生存。CTLA-4阻断的疗效亦受菌群影响，Bacteroides fragilis可通过IL-12依赖的Th1 priming恢复应答。
在血液系统恶性肿瘤中，MM存在“肠-骨髓轴”：菌群失调导致SCFA产生菌减少、氮循环菌富集，促进IL-17产生细胞与嗜酸性粒细胞向骨髓迁移，支持恶性浆细胞存活。补充Prevotella melaninogenica可增加SCFA生成、抑制致病性Th17极化，增强免疫检查点阻断疗效并降低毒性。CAR-T治疗中，抗生素导致的菌群破坏会损害CAR-T扩增、细胞因子生成与造血恢复；应答者基线富集Flavonifractor plautii、Bacteroides thetaiotaomicron等菌属，非应答者菌群多样性低且代谢紊乱。菌群代谢产物琥珀酸、丁酸及戊酸可通过代谢-表观遗传交叉对话增强CAR-T功能与持久性。菌群还与CRS及神经毒性相关，Enterococcus等条件致病菌扩张与严重毒性相关。
CLL中菌群研究较少，患者普遍存在菌群多样性降低、Firmicutes富集与Bacteroidota耗竭，与未突变IGHV及高CD38表达等不良预后相关。动物模型显示菌群失调驱动肠道屏障功能障碍与T细胞耗竭，促进白血病进展。尽管尚无直接临床证据证明菌群对CLL免疫治疗结局的影响，但其他B细胞恶性肿瘤的数据提示，高菌群多样性与SCFA产生菌富集可增强CAR-T扩增与疗效，而菌群失调与低丰度关联于较差结局。CLL患者高抗生素暴露负担也可能部分解释ICI与CAR-T疗效受限。双特异性抗体依赖内源性T细胞功能，菌群介导的T细胞代谢适应性调控可能是其疗效的潜在决定因素。
4 未来展望
MM免疫治疗已取得显著进展，但CLL仍以靶向治疗为主，免疫联合策略仅在RT中显示前景。未来需基于肿瘤遗传学、免疫失调及微环境特征优化联合策略，整合预测性生物标志物指导患者选择与治疗时序。肠道菌群作为新兴调控靶点，在MM中转化潜力更为明确，在CLL中仍需更多证据。当前研究多限于相关性分析，未来应开展纵向、功能性与前瞻性研究，整合免疫图谱、菌群特征与多组学数据，开发个性化菌群调控策略，最终优化两类疾病的免疫治疗结局。
