综述：免疫细胞中失调的乳酸脱氢酶A在抗肿瘤免疫中的调控作用

《Frontiers in Immunology》：The regulatory roles of dysregulated lactate dehydrogenase A in anti-tumor immunity within immune cells

　　

该综述系统阐述了免疫细胞中异常表达的乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A, LDHA）在肿瘤免疫调控中的多重作用机制。恶性肿瘤通过代谢重编程（metabolic reprogramming）维持其增殖、侵袭及转移能力。LDHA作为糖酵解途径的关键限速酶，在多种人类恶性肿瘤中异常过表达，其酶活性受乙酰化（acetylation）、磷酸化（phosphorylation）及乳酸化（lactylation）等多种翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）的精密调控。LDHA促进瓦伯格效应（Warburg effect）及乳酸累积，同时参与肿瘤DNA损伤修复、恶性进展及耐药过程。LDHA及其代谢产物乳酸显著调控肿瘤浸润免疫细胞（包括淋巴细胞及髓系细胞）的分化与功能状态，这些代谢改变以情境依赖性方式重塑肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TME）并调控抗肿瘤免疫应答。此外，研究人员探讨了LDHA作为潜在抗肿瘤治疗靶点的临床价值，以及LDHA抑制剂与嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法、免疫检查点阻断等免疫治疗从而引起研究人员对肿瘤靶向治疗研究与开发的新视角。

一、LDHA的结构定位与生物学特征

LDH为由LDHA、LDHB、LDHC及LDHD四个不同亚基基因编码的四聚体酶，各亚基分子量约为35 kDa。LDHA与LDHB形成的典型同工酶包括LDH1（四H亚基）至LDH5（四M亚基），其中LDH5主要由LDHA构成。LDHA主要富集于白色骨骼肌等糖酵解倾向组织，其基因定位于人类11p15.1染色体，编码332个氨基酸的多肽链。LDHA与LDHB具有相反的催化效应：LDHA促进糖酵解过程中乳酸的生成，而LDHB则加速乳酸氧化生成丙酮酸及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。在肿瘤组织中，LDHA驱动的瓦伯格效应加速葡萄糖消耗并诱导大量乳酸累积。LDHA在不同免疫细胞亚群中呈现异质性表达模式及差异性代谢调控功能：活化T细胞显著上调LDHA以满足增高的生物能量需求；促炎型M1巨噬细胞依赖旺盛的糖酵解伴线粒体功能障碍，而抗炎型M2巨噬细胞则偏好线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）；初始B细胞中LDHA作为关键内在代谢调节因子维持糖酵解通量，而在终末分化为浆细胞过程中则呈现LDHA驱动糖酵解受抑及三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环活性增强的代谢重编程特征。除糖酵解外，c-Myc介导的谷氨酰胺分解（glutaminolysis）将谷氨酸转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, α-KG）以维持TCA循环稳态，TCA循环来源的苹果酸经苹果酸酶催化生成丙酮酸，持续为LDHA依赖性乳酸合成提供前体。此外，LDHA介导的乳酸产生还可调节肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）中DNA修复蛋白的乳酸化状态，包括 flap 结构特异性核酸内切酶1（flap structure-specific endonuclease 1, FEN1）、X射线修复交叉互补蛋白5（X-ray repair cross-complementing protein 5, XRCC5）及XRCC6，此类乳酸化重塑可能有助于维持这些修复蛋白的功能稳定性。转录因子FoxO3a抑制糖酵解及磷酸戊糖途径以下调LDHA活性，减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）及活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生，阻碍线粒体代谢，最终逆转乳腺癌耐药表型。

LDHA的酶活性受多种翻译后修饰精密调控，其中乙酰化、磷酸化及乳酸化为主要调控模式。乙酰化主要发生于LDHA的K5和K118赖氨酸残基。磷酸化调控方面，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1）及原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC介导LDHA在Y10和Y83位点的磷酸化，组成性激活LDHA并加速恶性肿瘤进展。应激激活的丝裂原活化蛋白激酶相互作用蛋白1（Stress-activated mitogen-activated protein kinase-interacting protein 1, SIN1）招募苏氨酸酪氨酸激酶（threonine tyrosine kinase, TTK）诱导LDHA在Y239位点的磷酸化，增强肿瘤细胞糖酵解及乳酸累积。累积的乳酸上调组蛋白H3赖氨酸18（H3K18）乳酸化并促进葡萄糖转运蛋白3（glucose transporter 3, GLUT3）转录，形成葡萄糖代谢正反馈环。非编码RNA亦参与LDHA磷酸化调控，如CircTATDN3通过调控LDHA磷酸化持续激活结肠癌细胞糖酵解途径。关于肿瘤乳酸化，丙氨酰-tRNA合成酶1（alanyl-tRNA synthetase 1, AARS1）催化LDHA在K81和K318残基的乳酸化以增强其酶活性并放大瓦伯格效应；LDHA乳酸化缺失导致糖酵解中间产物累积、ATP产生减少及DNA修复能力受损。

二、免疫细胞中LDHA调节抗肿瘤活性的效应

免疫细胞中的LDHA调控TME内免疫细胞的活化、分化及迁移，调控干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）及粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）等关键细胞因子的分泌，改变免疫细胞毒性并进一步重塑抗肿瘤免疫稳态。

三、LDHA调控淋巴细胞介导肿瘤免疫的机制

LDHA在肿瘤浸润淋巴细胞（包括T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤细胞）中显著上调表达，通过多重调控级联调节这些浸润淋巴细胞的生物学功能，从而改变其对肿瘤进展的调控效应。

3.1 CD4⁺ T细胞

研究人员将调控机制分为四个独立模块：内在LDHA代谢调控、胞外乳酸生物活性、蛋白质乳酸化及TME酸中毒相关免疫抑制。

活化的CD4⁺ T细胞经历从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢转换，该过程高度依赖LDHA。LDHA催化丙酮酸转化为乳酸并再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD⁺），维持稳定糖酵解通量及充足ATP供应以支持T细胞活化。此类LDHA内在代谢特性对维持细胞内氧化还原稳态及支持T细胞 robust 效应免疫应答至关重要。乳酸在T细胞内外累积并发挥独立于LDHA酶活性的调控效应：细胞内乳酸累积限制CD4⁺ T增殖及活化；过量胞外乳酸通过单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1, MCT1）饱和损害T细胞代谢适应性、破坏细胞质pH稳态，并削弱肿瘤浸润及细胞因子分泌。此外，乳酸诱导的胞外酸化代表独立的免疫抑制模式，酸性条件改变T细胞表面受体谱并抑制细胞溶解颗粒释放。肿瘤细胞特异性LDHA缺失减少乳酸分泌及微环境酸化，下调缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）及血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A），增加CD3⁺/CD4⁺ T细胞浸润以抑制肿瘤进展。

LDHA介导的代谢重编程在不同CD4⁺ T亚群（包括T辅助1型细胞Th1、T辅助17型细胞Th17、调节性T细胞Treg、T辅助2型细胞Th2及滤泡辅助性T细胞Tfh）中存在显著差异，此类代谢异质性决定细胞分化命运及适应性抗肿瘤免疫。

3.1.1 Th1细胞

在Th1细胞中，LDHA通过协调的两条独立路径控制IFN-γ表达：转录后去抑制及表观遗传激活。在转录后级联中，增强的LDHA依赖性糖酵解螯合甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH），减少游离GAPDH池并减弱其与IFN-γ mRNA富含AU元件的结合，最终缓解翻译抑制。T细胞活化期间，HIF-1α及c-Myc信号通路共同上调LDHA，增加糖酵解通量产生丰富乙酰辅酶A，提升IFN-γ启动子区组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）及H3K27乙酰化水平，重塑染色质可及性并招募RNA聚合酶Ⅱ驱动基因转录。值得注意的是，此表观遗传调控途径独立于GAPDH介导的转录后控制。

3.1.2 Th17细胞

在Th17细胞中，LDHA调控细胞内糖酵解程序，同时通过乳酸驱动的胞外作用影响免疫行为。LDHA通过表观遗传机制刺激白细胞介素-17A（interleukin-17A, IL-17A）蛋白表达，具体通过增加IL17A基因位点组蛋白H3赖氨酸79乙酰化促进Th17活化。此外，LDHA维持Th17细胞厌氧糖酵解以维持细胞内氧化还原稳态及ATP产生，同时通过将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）信号轴。活化AKT通过促进GLUT1膜转位及激活己糖激酶2（hexokinase 2, HK2）直接增强葡萄糖摄取及磷酸化，同时磷酸化并抑制糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3, GSK3）及其他糖酵解负调控因子，进一步放大糖酵解通量。AKT介导的磷酸化还使转录抑制因子叉头框蛋白O1（forkhead box O1, FoxO1）失活，形成持续上调LDHA表达的正反馈环。LDHA代谢来源的乳酸被导出至TME，作为独立于LDHA酶活性的胞外信号分子发挥作用：升高胞外乳酸增强抗原呈递细胞中Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）触发的IL-23p19启动子活性，从而增加IL-23分泌；该细胞因子限制CD8⁺ T细胞浸润并促进肽激活CD4⁺ T辅助细胞的IL-17分泌。此外，乳酸特异性抑制Th17细胞中IFN-γ产生，极化免疫应答向促炎Th17表型。

3.1.3 Treg细胞

在Treg细胞中，LDHA重塑代谢谱并驱动组蛋白乳酸化相关表观遗传重编程以调控Th17/Treg稳态。LDHA促进α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，从而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）磷酸化及下游HIF-1α产生。较低的HIF-1 abundance稳定叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3, FOXP3），使细胞分化向Treg谱系倾斜并促进免疫抑制性TME形成。此外，去泛素化修饰增强LDHA蛋白稳定性并加剧细胞内乳酸累积，过量乳酸增强组蛋白乳酸化，转录激活ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY），触发脂肪酸合成并促进Treg表型转化，最终驱动恶性肿瘤进展。

3.1.4 Th2和Tfh细胞

LDHA在Th2和Tfh细胞中的调控作用尚不完全清楚，多数证据来自相关性及代谢研究。在Th2细胞中，胞外乳酸相关生物学效应与细胞极化密切相关：肺腺癌中MCT4表达与Th2细胞浸润呈正相关，鉴于MCT4在导出LDHA来源乳酸中的关键作用，LDHA-乳酸轴推测促进Th2极化。皮肤T细胞淋巴瘤中，升高的LDHA表达上调IL-25，进而激活信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）级联并促进IL-13分泌，此反馈有利于形成Th2偏倚的免疫抑制微环境并加速肿瘤进展。在Tfh细胞中，功能改变主要由胞外乳酸介导的代谢扰动驱动：多项研究表明LDHA过表达诱导肿瘤组织内葡萄糖耗竭及乳酸累积，伴Tfh细胞浸润显著降低。

3.2 CD8⁺ T细胞

3.2.1 LDHA的细胞内在代谢功能

LDHA作为CD8⁺ T细胞内的核心代谢调节因子，调控糖酵解重编程及细胞命运分化，独立于胞外乳酸效应。LDHA驱动的糖酵解激活PI3K-AKT-FoxO1轴诱导FoxO1磷酸化失活，促进效应T细胞分化但限制记忆T细胞形成。活化PI3K信号进一步通过c-Myc依赖性通路上调LDHA，并增强谷氨酰胺分解以供应糖酵解底物，形成正反馈环。此代谢重编程满足活化CD8⁺ T细胞的生物合成需求并维持穿孔素、颗粒酶B及效应细胞因子的产生。

3.2.2 乳酸的胞外调控模式

在TME中，乳酸通过两种不同模式发挥调控作用：非酶促代谢调节及AARS1依赖性蛋白乳酸化，而非依赖LDHA活性或pH变化。肿瘤来源乳酸触发CD8⁺ T细胞上CD44簇的AARS1依赖性胞外乳酸化，破坏CD44-透明质酸结合并抑制下游AKT激活，从而损害抗肿瘤免疫应答。乳酸还诱导AARS1催化的程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）K280残基乳酸化，该修饰阻断HUWE1介导的泛素化降解，导致PD-L1累积及肿瘤免疫逃逸。胞外乳酸在不同免疫细胞亚群中差异调节程序性死亡1（programmed death 1, PD-1）表达，尤其在高糖酵解肿瘤（包括MYC扩增的肝肿瘤、结直肠癌及肺腺癌）中，乳酸通过MCT1吸收上调Treg细胞中PD-1表达同时降低效应CD8⁺ T细胞中PD-1水平。此外，此类特定肿瘤微环境中的乳酸累积能够损害CD8⁺ T细胞细胞毒性活性及肿瘤浸润能力，乳酸可能参与内皮细胞特异性分子1（endothelial cell-specific molecule 1, ESM1）调节AKT1信号，伴随DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）及cGAS-STING通路活性减弱，从而限制CD8⁺ T细胞肿瘤浸润。

3.3 NK细胞

3.3.1 LDHA在NK细胞功能中的细胞内在作用

NK细胞内LDHA作为关键代谢调节因子维持稳定糖酵解通量并支持能量密集型效应生物学过程。LDHA催化丙酮酸还原为乳酸，从而再生NAD⁺以维持连续糖酵解及ATP产生，为细胞因子合成及细胞毒性颗粒胞吐提供能量底物。值得注意的是，NK细胞的IFN-γ分泌对LDHA酶活性显示严格依赖性，凸显LDHA驱动糖酵解在维持NK细胞效应功能中的不可或缺作用。

3.3.2 胞外乳酸介导的作用及蛋白乳酸化

胞外乳酸通过两个机制独立的途径塑造NK细胞功能：受体介导的生物学调节及赖氨酸乳酸化作为翻译后修饰。与LDHA的细胞内在代谢特性不同，TME内累积的胞外乳酸通过特定受体依赖性信号级联发挥强效免疫抑制效应。乳酸选择性下调NK细胞中自然杀伤细胞p46相关蛋白（natural killer cell p46-related protein, NKp46）表达，而对NK组2成员D（NKG2D）及NKp30影响甚微，表明乳酸在调节NK细胞活性中的受体特异性调控模式。此类靶向抑制损害NK细胞细胞毒性，减少穿孔素及颗粒酶B分泌，并抑制IFN-γ产生。NK细胞比CD8⁺ T细胞对乳酸诱导的功能损害更为敏感，反映不同免疫群体间的固有代谢异质性。临床前证据证实，LDHA药理学抑制联合PD-1阻断通过恢复NK细胞活性有效限制肿瘤生长并改善生存。近期机制研究表明，乳酸诱导的赖氨酸乳酸化升高与NAD⁺代谢扰动及线粒体碎裂紧密相关，大幅损害NK细胞抗肿瘤能力。补充NAD⁺前体烟酰胺核糖及sirtuin 3（SIRT3）激活剂HKL激活脱酰基酶SIRT3，降低线粒体功能及氧化应激相关蛋白（包括Rho相关激酶1（Rho-associated kinase 1, ROCK1）、烯醇酶1（enolase 1, ENO1）及磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1））的乳酸化水平，改善代谢功能障碍，保存线粒体结构完整性，最终恢复NK细胞细胞毒性活性。

3.3.3 酸性微环境及免疫抑制网络效应

LDHA驱动的乳酸释放诱导TME酸化，独立抑制NK细胞活性并重塑免疫景观。酸性TME促进髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）累积同时诱导T细胞及NK细胞凋亡性死亡，从而构建破坏内在免疫监视的复杂免疫抑制网络。LDHA缺陷肿瘤细胞中，减少的乳酸分泌减轻微环境免疫抑制，增强NK细胞依赖性细胞毒性并阻碍MDSC浸润，共同强化肿瘤免疫控制。

3.4 B细胞

3.4.1 B细胞免疫中LDHA的细胞内在功能

与CD4⁺ T细胞不同，B细胞在生理条件下展现独特代谢可塑性；初始B细胞经历从糖酵解向氧化磷酸化的代谢转换以促进浆细胞分化及抗体亲和力成熟。EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染深刻重塑B细胞内在代谢景观：EBV上调MYC及HIF-1α表达，协同增强感染B细胞中LDHA的转录及酶活性，此类细胞自主代谢重编程提升细胞内糖酵解通量，增加LDHA介导催化所需的丙酮酸可用性并促进乳酸累积。同时EBV感染增强葡萄糖摄取并上调GLUT1表达，同时抑制TCA循环及氧化磷酸化相关基因的转录水平，降低线粒体呼吸并建立典型瓦伯格表型，从而支持恶性转化及不受控B细胞增殖。弥漫大B细胞淋巴瘤中，LDHA敲除显著减少乳酸产生、升高NAD⁺/NADH比值并降低ROS累积。机制上，抑制LDHA表达阻断STAT5磷酸化，从而抑制淋巴瘤细胞增殖及迁移并触发细胞凋亡。

3.4.2 胞外乳酸介导的免疫调节

LDHA依赖性糖酵解来源的乳酸通过MCTs从EBV感染B细胞主动导出，产生具有独立免疫调节特性的乳酸富集胞外微环境。过量胞外乳酸超出邻近免疫细胞代谢清除能力并通过受体依赖性信号级联诱导B细胞耗竭，同时促进具有强效免疫抑制功能的MDSCs扩增激活，最终构建肿瘤许可性免疫微环境。

3.4.3 酸性微环境效应

代谢重编程B细胞的乳酸外排驱动胞外酸化，形成具有广泛免疫抑制影响的酸性TME。酸性应激进一步失调黏附分子表达并诱导B细胞恶性形态改变。

四、LDHA调控髓系细胞肿瘤免疫的机制

除淋巴细胞中的调控作用外，LDHA对髓系细胞亦发挥广泛且异质的免疫调节效应。LDHA及乳酸在不同髓系细胞亚群中呈现 distinct 调控模式，调节单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils, TANs）、MDSCs及肥大细胞（mast cells, MCs）的免疫应答。

4.1 单核细胞

乳酸以剂量依赖性方式抑制单核细胞迁移并促进肿瘤生长、侵袭及免疫逃逸。单核细胞通过MCT1摄取胞外乳酸，无论活化状态如何，该乳酸摄取抑制LDHA介导的糖酵解、耗竭细胞内ATP、损害吞噬功能并最终促进免疫逃逸。

4.2 巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）沿M1-M2极化谱展现高功能可塑性，此动态表型转换由细胞内在LDHA活性、乳酸介导的代谢重布线及TME酸化以及乳酸相关组蛋白乳酸化修饰协同塑造。机制上，肿瘤细胞内在LDHA激活细胞外信号调节激酶/Yes相关蛋白1（YAP1）/STAT3转录级联以上调C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2, CCL2）及CCL7表达，从而促进TAM募集至肿瘤病灶。浸润后，TAMs相互分泌富含LDHA的胞外囊泡，被肿瘤细胞内化以再激活ERK/YAP1/STAT3-CCL2/CCL7轴，建立肿瘤细胞与巨噬细胞间的双向代谢共生。同时，TME内乳酸累积刺激巨噬细胞来源的IL-23产生，进一步激活Th17细胞分泌IL-17并放大促肿瘤细胞因子网络。

4.2.1 M1巨噬细胞的调控机制

M1巨噬细胞极化及功能受细胞内在LDHA依赖性代谢重编程及乳酸启动的组蛋白乳酸化修饰调控。M1巨噬细胞中，LDHA维持糖酵解通量及氧化还原稳态以支持促炎活化；然而过度激活的LDHA悖论性抑制M1极化，此矛盾性调控归因于代谢重布线：尽管糖酵解作为M1巨噬细胞主要代谢特征，过度糖酵解活性通过脂多糖/IFN-γ刺激下乳酸介导的组蛋白乳酸化驱动M1向M2表型转换。LDHA驱动的糖酵解重编程重塑M1巨噬细胞细胞因子分泌谱，抑制IL-10、G-CSF及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等抗炎介质，同时促进IL-6、CXCL10及转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等促炎细胞因子表达。

4.2.2 M2巨噬细胞的驱动机制

M2巨噬细胞极化通过三个相互关联的层次协调：细胞内在LDHA代谢重编程、乳酸驱动的表观遗传修饰及TME酸中毒介导的免疫调节。巨噬细胞内升高的LDHA表达增强糖酵解通量以满足M2分化的生物能量需求，驱动表型极化并重塑TME以加速乳腺癌进展。TME内累积乳酸激活AKT/ERK信号级联触发M2极化及CCL8分泌，通过CCL8/C-C趋化因子受体5（C-C chemokine receptor 5, CCR5）/mTOR复合物1（mTORC1）轴促进结直肠癌转移。作为表观遗传底物，乳酸诱导组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la），直接调节转录谱以强化M2极化并抑制CD8⁺ T细胞免疫活性。正反馈环进一步放大此免疫抑制表型：乳酸通过垂体肿瘤转化基因3假基因介导的HIF-1α激活上调LDHA表达，从而维持M2极化。除代谢及表观遗传调控外，LDHA驱动的乳酸释放诱导胞外酸化，该酸性微环境以pH依赖性方式独立激活HIF-1α/精氨酸酶1（arginase 1, ARG1）轴，进一步巩固M2极化。

4.3 DCs

DCs作为适应性免疫的关键调节因子，TME内的DCs却常促进免疫抑制及恶性肿瘤进展。DCs的功能损害主要由胞外乳酸介导的生物学效应及TME酸中毒相关免疫改变驱动，并受内在代谢紊乱额外贡献。LDHA活性在肿瘤细胞及DCs中产生的乳酸通过多重相互关联途径损害DC功能：直接削弱抗原呈递并抑制IL-6、IL-12及TNF-α等促炎介质的分泌，从而使肿瘤免疫逃逸；阻断脂多糖触发的单核细胞来源DCs成熟并抑制髓系前体向功能性抗原呈递细胞的分化。

4.4 TANs

TANs在TME内展现显著表型及功能异质性，经历从过渡性TAN-3表型逐步分化、通过中间亚群（TAN-0及IFN-γ激活的TAN-4），最终终末极化为两种功能 distinctly 的终末亚型：抗肿瘤TAN-2及促肿瘤TAN-1。TAN-1以分泌血管生成因子（如VEGF）及促转移基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）为特征，共同驱动免疫抑制及恶性进展。多组学分析鉴定TAN分化过程中的进行性糖酵解转换，其中糖酵解活性持续增强并在TAN-1亚型中达峰。LDHA过表达驱动糖酵解过度激活并赋予TAN-1免疫抑制及促肿瘤特性，临床上TAN-1中LDHA丰度升高与多种实体瘤不良临床预后强烈相关。此过程由细胞内在LDHA代谢重编程及后续TME酸中毒驱动免疫抑制所调控。

4.5 MDSCs

与TANs中观察到的代谢重编程类似，MDSCs亦利用LDHA驱动糖酵解维持其免疫抑制功能。MDSCs在TME内大量累积并显著约束包括T细胞、B细胞及NK细胞在内的多种免疫亚群活性。MDSCs的扩增及功能成熟受两个相互关联层次控制：细胞内在LDHA代谢重编程及胞外乳酸介导的生物学调节。在内在代谢层面，LDHA维持糖酵解转换及氧化还原稳态以支持MDSC增殖及免疫抑制分化。TME中过量乳酸进一步巩固MDSC扩增并增强其抑制效力，代谢物暴露约束CD4⁺及CD8⁺ T细胞增殖，稳定Treg细胞抑制功能并削弱NK细胞细胞毒性能力。

4.6 MCs

MCs在肿瘤进展中发挥情境依赖性双重作用，作为恶性促进者或肿瘤抑制者发挥作用，其生物学行为受TME紧密调控。LDHA介导的代谢重编程主导MCs的功能调节，主要通过细胞内在代谢重排及胞外乳酸介导的生物学调节发挥作用。升高的LDHA表达增强糖酵解通量并增加乳酸及ATP产生，累积乳酸进一步通过特异性受体（包括MAS相关G蛋白偶联受体X2（MAS-related G protein-coupled receptor X2, MRGPRX2））调节MC活性，抑制早期MC活化及钙依赖性脱颗粒。 consequently, MCs分泌减少 levels 的促肿瘤细胞因子（如CCL2、IL-6及TNF-α），从而减弱血管生成及肿瘤增殖。此外，LDHA介导的代谢重布线抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）核转位并减弱MC驱动的炎症反应。乳酸丰富的慢性炎症TME进一步通过HIF-1α介导的microRNA-155-5p（miR-155-5p）下调重塑MC行为，抑制IL-33触发的细胞因子分泌。