综述：CX3CR1与CCR2：炎症状态下动态髓系细胞状态及其在口腔健康与疾病中的意义

《Frontiers in Immunology》：CX3CR1 and CCR2: dynamic myeloid cell states across inflammatory diseases with implications for oral health and disease

　　

趋化因子受体介导的免疫细胞迁移是决定炎症性疾病结局的基本因素。在趋化因子受体中，CCR2与CX3CR1代表了功能不同但相互关联的两个轴，分别调控炎性单核细胞招募和组织巨噬细胞滞留。然而，新证据表明，这些受体并非离散免疫细胞亚群的固定标志物，而是作为动态调控因子，决定情境依赖性的髓系细胞状态。本综述的核心聚焦于“招募-驻留轴”，该轴描述了慢性炎症过程中髓系细胞从炎性招募向组织适应的功能性转变。在急性炎症中，CCR2依赖的招募通常对宿主防御和组织修复至关重要；然而，持续的CCR2信号会促进慢性炎症和组织损伤。相反，CX3CR1信号在稳态下维持组织稳态，但可通过将致病性巨噬细胞群体滞留于组织中而促进疾病慢性化。在本综述中，研究人员总结了CX3CR1与CCR2的细胞来源及调控机制，讨论了它们在神经系统、心血管系统、黏膜、代谢、纤维化及感染性疾病中的情境依赖性作用，并提出了一个统一的招募-驻留轴模型。研究人员进一步探讨了牙周炎作为一种典型的慢性炎症性疾病，其CCR2-CX3CR1动力学失调可能导致持续性炎性巨噬细胞积聚及破骨细胞介导的组织破坏。理解CX3CR1与CCR2之间的动态相互作用，为精准免疫调节策略提供了概念框架，旨在靶向慢性炎症性疾病的转化节点，包括影响口腔健康的疾病。

1 引言

炎症性疾病结局不仅取决于免疫细胞招募的规模，更取决于浸润细胞的功能状态、持续时间和组织适应能力。传统模型强调离散免疫细胞亚群的扩增，但新证据表明髓系细胞沿动态且情境依赖的轨迹运行，受局部环境线索塑造。界定这些状态转变对于理解炎症如何消退或进展为慢性病变至关重要。本综述超越传统基于谱系的分类，从髓系可塑性的整合视角出发，聚焦招募与驻留之间的转变。趋化因子受体通过调控跨组织的白细胞迁移、滞留和分化发挥核心作用。其中，CCR2和CX3CR1传统上被视为炎性单核细胞和组织驻留巨噬细胞的典型标志物，但这种二元分类简化了髓系反应的复杂性。命运图谱和单细胞技术的最新研究表明，CCR2和CX3CR1划定了一个动态的髓系细胞状态连续体，随着炎症进程在不同组织区室中演化。在此招募-驻留轴中，CCR2⁺炎性单核细胞逐渐获得CX3CR1表达，适应组织微环境，从促炎效应细胞转变为组织驻留或调节性群体。本综述的独特贡献在于连接了全身系统免疫学与口腔病理生物学，综合了CCR2-CX3CR1轴的调控机制知识，并提出统一框架，将这些受体定义为功能状态的指标而非固定亚群。研究人员特别强调，牙周炎不仅仅是局部感染，更是典型的黏膜炎症性疾病，其招募-驻留轴崩溃驱动病理性骨丢失。通过考察CCR2驱动的单核细胞涌入与CX3CR1介导的滞留之间的协同作用，为口腔及全身健康的精准免疫调节策略提供了新的概念基础。

2 CX3CR1和CCR2相关的细胞来源与髓系状态

CX3CR1和CCR2在多种免疫细胞类型中表达，但在炎症性疾病中的功能影响最显著地体现在髓系区室，尤其是单核细胞和巨噬细胞。超越将其视为离散细胞谱系的静态标志物的传统观点，本综述将它们定义为动态且情境依赖的髓系细胞状态的指标，随组织来源信号和炎症线索演化。在此框架下，CCR2和CX3CR1划定了一个功能连续体，而非互斥的亚群。CCR2主要与“进入状态”相关，表征近期招募的炎性单核细胞；而CX3CR1标志着“组织适应状态”，表现出增强的存活、滞留和功能特化。讨论的核心主题是“招募-驻留轴”，该模型捕捉了浸润细胞从迁移效应阶段（CCR2⁺）向稳定、生态位适应的驻留阶段（CX3CR1⁺）的渐进转变。

2.1 表达CX3CR1的细胞：稳态下的组织适应巨噬细胞状态

CX3CR1在多种免疫细胞群体中表达，但其最显著且保守的功能体现在组织驻留巨噬细胞中，在这些细胞中，CX3CR1是成功实现组织适应、长寿和生态位特异性免疫监视的决定性指标。CX3CR1表达并非静态标志物，而是捕捉了髓系连续体中的特定功能状态，标志着从迁移细胞向稳定组织哨兵的转变。在各器官中，CX3CR1⁺巨噬细胞表现出由生态位特异性特化和稳态调控共同构成的特征性功能特征。在中枢神经系统中，CX3CR1在小胶质细胞中高表达，这些细胞是起源于卵黄囊祖细胞的胚胎来源巨噬细胞。CX3CR1信号在这些细胞中调控神经元存活、突触修剪和神经免疫通讯，从而维持神经环路稳态。同样，在肝脏、肠道、肺、肾脏和心脏等外周组织中，CX3CR1⁺巨噬细胞作为局部哨兵，整合环境信号与免疫调控。尽管在个体发生和组织定位上存在差异，这些CX3CR1⁺群体在多个核心功能上汇聚。在肠道和肝脏等屏障组织中，CX3CR1⁺巨噬细胞感知并限制微生物播散，协调包括IgA产生在内的适应性免疫反应，构成对环境暴露的第一道防线。在肺和肾脏中，CX3CR1⁺巨噬细胞支持免疫监视，调控炎症消退，并通过上皮串扰和免疫网络稳定维持组织完整性。在心脏中，CX3CR1⁺巨噬细胞参与心肌稳态、死亡细胞清除及损伤后组织修复的协调。总体而言，表达CX3CR1的巨噬细胞构成了一个保守的、跨越器官的监视系统，整合组织特异性线索与免疫调控。重要的是，在招募-驻留轴背景下，CX3CR1表达不仅仅反映谱系身份，更反映了组织适应的特化状态。这一概念将CX3CR1⁺巨噬细胞定位为髓系分化的关键终点，即细胞已成功从系统性招募过渡到长期组织驻留。

2.2 表达CCR2的细胞：炎性单核细胞动员与组织招募

CCR2主要由炎性或经典单核细胞表达，是调控炎症反应期间其动员、迁移和功能部署的核心调节因子。在小鼠中，CCR2在Ly6C^high单核细胞上高表达，而在人类中则与CD14^high经典单核细胞最密切相关。研究人员将这些CCR2⁺单核细胞定义为髓系连续体中的动态进入状态，专门负责从体循环快速招募至组织损伤、感染或应激部位。在造血输出层面，CCR2信号对单核细胞从骨髓迁出至关重要。通过感知其主要配体CCL2（MCP-1）及相关配体如CCL7（MCP-3）和CCL12（小鼠中为MCP-5）的浓度梯度，CCR2驱动单核细胞释放入循环，并协调其随后向炎症组织的招募。该过程受到炎症线索的严密调控，包括病原体相关分子模式（PAMPs）、TNF和IL-1β等细胞因子以及组织来源的趋化因子生成，这些共同建立了引导CCR2依赖性迁移的趋化梯度。除趋化招募作用外，CCR2信号激活下游炎症通路，调控单核细胞存活、黏附和效应活化。配体与CCR2结合诱导G蛋白偶联信号级联，涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和核因子κB（NF-κB）通路，促进细胞骨架重排、趋化运动、炎性细胞因子产生以及对局部炎症线索反应性的增强。持续的CCR2激活可能因此放大炎性招募，同时使浸润的单核细胞在慢性炎症组织中向致病性分化做好准备。值得注意的是，这种配体驱动的启动阶段为细胞在组织微环境中的后续功能演化奠定了基础。一旦进入外周组织，CCR2⁺单核细胞采用高度可塑的功能程序，受局部微环境塑造。在炎症早期，这些细胞分化为促炎巨噬细胞或单核细胞来源的树突状细胞，产生细胞因子、活性氧和抗菌效应分子，参与宿主防御和组织重塑。然而，持续或失调的CCR2依赖性招募导致炎性单核细胞及其后代的积聚，放大组织损伤并促进慢性炎症病变。CCR2生物学中最关键且独特的方面在于其表达是短暂且具有功能检查点意义的。被招募的单核细胞逐渐下调CCR2，同时获得包括CX3CR1在内的替代受体程序，随着它们经历组织适应和分化。这一转变反映了从迁移性、炎症驱动的进入状态向更具驻留性和功能特化终点的根本性转变。因此，CCR2⁺单核细胞代表了招募-驻留轴的基本起点，将系统性炎症信号与长期组织生态位的建立联系起来，这一过程在牙周炎等疾病的病理中被劫持。

3 CX3CR1和CCR2作为动态髓系细胞状态的标志物

越来越多的证据表明，CX3CR1和CCR2不应被解释为固定的髓系谱系标志物，而应被视为炎症过程中演化的动态且情境依赖的细胞状态指标。这种从基于谱系到基于状态的框架转变，是由命运图谱、单细胞转录组学和体内成像技术的进步推动的，这些技术共同揭示髓系细胞响应组织来源线索进行持续的功能重编程。近期人类牙周炎中的单细胞和空间转录组学研究进一步强化了炎症牙周组织内动态髓系状态转变的概念。这些高分辨率分析识别了以前未被认识的巨噬细胞和单核细胞亚群，其特征为不同的炎症、骨免疫和免疫代谢特征，同时揭示了与慢性牙周破坏相关的空间组织炎症生态位。新兴的多组学数据集进一步表明，CCR2-CCL2和CX3CL1-CX3CR1信号网络整合在更广泛的基质-免疫通讯回路中，调控牙周炎中的巨噬细胞持续存在、炎症放大和组织重塑。在许多炎症环境中，CCR2⁺炎性单核细胞从循环中招募至组织中，遭遇由细胞因子、生长因子、微生物信号和损伤相关分子模式（DAMPs）组成的复杂微环境。这些信号启动了重编程过程，重塑浸润细胞的转录、代谢和功能特征。至关重要的是，这种环境遭遇充当了沿髓系连续体驱动转变的功能催化剂。组织进入后，被招募的单核细胞经常下调CCR2表达，同时上调CX3CR1，标志着从迁移性、炎症驱动状态向组织适应巨噬细胞表型的转变。除介导细胞滞留外，CX3CR1信号调控与巨噬细胞存活、组织适应和长期驻留相关的细胞内通路。CX3CR1与CX3CL1结合激活PI3K-Akt、Src家族激酶、MAPK/ERK、NF-κB和抗凋亡信号通路，增强细胞存活、对炎症应激的抵抗以及在组织生态位内的稳定黏附相互作用。这些信号程序共同强化了慢性炎症微环境中组织适应巨噬细胞状态的稳定和持续存在。该过程并非二元开关，而是沿着中间状态的动态连续体发生，其特征为迁移潜能的渐进丧失和组织特异性功能的获得，包括增强的组织持续存在、免疫调控和生态位特异性特化。然而，新证据表明，这种CCR2向CX3CR1的转变并非在所有炎症环境中都是线性或一致的。在某些病理条件下，炎性单核细胞可能瞬时共表达CCR2和CX3CR1，而某些组织驻留或适应的巨噬细胞群体可在炎症再激活时重新表达CCR2。此外，在CCR2相关迁移程序完全丧失之前，已在活化的炎性单核细胞中观察到CX3CR1表达的提前诱导。这些观察结果表明，CCR2和CX3CR1不应被解释为互斥的状态，而是动态重叠且情境依赖的程序。这些转变的程度和方向性可能因组织类型、炎症持续时间、微生物暴露、基质生态位组成和物种特异性免疫组织结构而异。因此，招募-驻留模型应被视为捕捉主导轨迹模式的概念框架，而非严格不可逆或普遍保守的线性序列，其精确轨迹由局部微环境条件塑造。从机制上讲，这种CCR2向CX3CR1的转变是由局部微环境线索主动调控的，而非被动的表型转换。组织进入后，被招募的单核细胞暴露于炎性细胞因子、生长因子、微生物产物、缺氧应激和基质生态位来源的信号，这些信号共同驱动转录和代谢重编程。M-CSF、IL-10、TGF-β和组织来源的存活信号等因素促进巨噬细胞分化和长期适应，而持续的炎症刺激则逐步抑制CCR2相关的迁移程序，并增强与组织滞留和存活相关的CX3CR1表达。这种协调的重编程最终将被招募的单核细胞从短暂的炎性招募程序转向以长期持续存在和生态位特异性特化为特征的组织适应巨噬细胞状态。在分子水平上，该过程伴随着谱系定义转录调节因子的激活，包括富含嘌呤盒1（PU.1）、MAF BZIP转录因子B（MafB）、核受体亚家族4 A组成员1（NR4A1）和Krüppel样因子4（KLF4），以及稳定组织特异性巨噬细胞身份的表观遗传重塑。重要的是，这些变化与代谢适应相耦合，包括糖酵解和脂质代谢途径的转换，进一步支持其在慢性炎症组织中的长期持续存在。命运图谱和报告基因小鼠研究表明，CCR2来源的单核细胞可产生长寿的巨噬细胞群体，包括小胶质细胞样或组织驻留巨噬细胞，其在初始炎症刺激后仍持续存在。通过基于状态转变重新定义这些细胞，研究人员能更好地理解短暂的炎性涌入如何转化为持续且可能致病的组织生态位。重要的是，这种转变的程度和方向性高度依赖于局部组织背景、炎症持续时间和环境信号，表明CCR2-CX3CR1动力学在特定条件下既具有可塑性也具有可逆性。新证据表明，组织适应的CX3CR1⁺巨噬细胞状态并非不可逆地固定，而是可能保留一定程度的功能可塑性，这取决于炎症微环境。炎症刺激的消退、组织稳态的恢复以及持续微生物或细胞因子驱动信号的移除，可能部分逆转巨噬细胞活化状态，减少CX3CR1相关的炎症持续存在。相反，以持续细胞因子产生、缺氧、基质重塑和微生物菌群失调为特征的慢性炎症生态位，可能通过表观遗传和代谢适应稳定致病的CX3CR1⁺巨噬细胞群体。这些观察结果表明，CCR2向CX3CR1转变的可逆性很可能是情境依赖的，在早期或短暂炎症阶段比在慢性建立的炎症组织中更容易实现。综上所述，这些发现支持了统一的招募-驻留模型，其中CCR2和CX3CR1定义了一个调控髓系细胞命运和功能的招募-驻留轴。在这一独特框架内，CCR2⁺单核细胞代表由系统性炎症信号驱动的进入状态，而CX3CR1⁺细胞反映了由局部微环境线索塑造的组织适应终点。理解这一协调轴的崩溃对于解析牙周炎等疾病慢性化至关重要。

4 配体生物学与组织微环境

趋化因子受体信号从根本上由其配体在组织微环境中的时空分布所塑造。除了作为简单的趋化因子外，研究人员将趋化因子配体定义为整合系统性炎症信号与局部组织特异性线索的微环境组织者。这种整合最终指导免疫细胞定位、滞留和功能适应。在CCR2-CX3CR1轴背景下，其各自配体CX3CL1和CCL2的不同生化特性和表达模式，关键性地定义了免疫细胞招募与组织驻留之间的平衡。这些对立但协调的配体系统建立了一个空间和功能的轴——配体驱动的分子景观，为CCR2向CX3CR1状态转变提供了基本的机制基础。通过将可溶性CCL2驱动的早期炎症动员与膜结合和可溶性CX3CL1介导的长期组织适应和持续存在联系起来，这种微环境调控确保髓系细胞与组织需求同步演化，这一过程在慢性炎症状态下发生失调。

4.1 CX3CL1：调控黏附与滞留的独特趋化因子

CX3CL1（分形趋化因子）是一种独特的趋化因子，以膜结合和可溶两种形式存在，使其能够同时作为黏附分子和趋化因子发挥作用。这种双重功能使CX3CL1区别于传统的可溶性趋化因子，并成为其介导招募-驻留轴驻留阶段的核心角色。膜结合型CX3CL1由非造血细胞组成性表达，包括内皮细胞、上皮细胞、神经元和基质细胞，在剪切流条件下促进CX3CR1表达细胞的牢固黏附。通过充当分子锚，膜结合型CX3CL1为浸润细胞稳定其位置并启动功能性组织适应提供必要的物理支架。CX3CL1经金属蛋白酶如ADAM10和ADAM17蛋白水解切割产生可溶形式，作为趋化因子进一步增强CX3CR1⁺细胞向炎症部位的招募。在中枢神经系统中，神经元来源的CX3CL1调控小胶质细胞活化并维持神经免疫稳态。在外周组织中，上皮和内皮来源的CX3CL1建立局部生态位，支持CX3CR1⁺巨噬细胞的滞留、存活和功能特化。这些富含CX3CL1的生态位作为髓系连续体达到终点的功能性“目的地”，完成从炎性涌入到定居的组织适应状态的转变。重要的是，CX3CL1的表达受炎症刺激（包括TNF、IL-1β和氧化应激）的动态调控，将组织损伤与CX3CR1⁺细胞群体的稳定联系起来。这种CX3CL1的炎症诱导是决定免疫反应是成功消退还是转为慢性持续的关键因素。通过这些机制，CX3CL1-CX3CR1信号成为组织驻留的关键决定因素，既能实现长期免疫监视，又能在慢性炎症性疾病中促成致病性巨噬细胞的持续存在，这一现象在牙周微环境中成为组织破坏的核心驱动因素。

4.2 CCL2与CCR2配体冗余：招募-驻留轴启动的动力

与CX3CL1相反，CCR2配体包括CCL2及相关炎性趋化因子，主要作为可溶性趋化因子发挥作用，建立点燃髓系连续体所需的快速趋化梯度。其中，CCL2是研究最为广泛的，是调控炎性单核细胞迁移的关键调节因子。CCL2在组织损伤、感染和炎性细胞因子刺激下迅速诱导，由内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞及浸润白细胞等多种细胞类型产生。其他CCR2配体如CCL7和小鼠实验模型中的CCL12，可能在CCR2信号轴内贡献部分功能冗余，但CCL12在人类中没有直接直系同源物。CCR2信号对骨髓中进入状态群体的动员至关重要，CCR2缺陷小鼠的研究显示单核细胞动员受损。进入循环后，CCR2⁺单核细胞沿趋化因子梯度向炎症组织迁移，局部高浓度CCL2及相关配体促进其招募和积聚。值得注意的是，CCR2轴内的功能冗余是一种强大的故障保护机制，即使个别趋化因子受限，也能确保单核细胞的持续招募，从而为随后的组织适应提供恒定的前体细胞来源。在炎症组织内，CCR2配体的持续产生促进炎性单核细胞的连续涌入，从而放大免疫反应并促成慢性炎症。这一启动阶段的独特特征是，组织浸润后CCR2表达的随后下调代表了一个关键的功能检查点。该检查点使单核细胞能够向组织适应状态过渡，通常伴随CX3CR1表达的增加。因此，CCR2配体动力学不仅驱动免疫细胞招募，也是间接塑造髓系细胞整个分化轨迹的功能驱动力。总之，CX3CL1和CCL2这两个对立但协调的配体系统建立了一个空间和功能的轴——协调的趋化因子信号景观，调控免疫细胞招募与组织滞留之间的平衡。这种配体驱动微环境调控为CCR2向CX3CR1转变提供了基本的机制基础，有效地将早期系统性炎症动员与长期组织适应联系起来，并最终在牙周炎等疾病的持久致病生态位形成中发挥作用。

5 炎症性疾病中的CX3CR1

CX3CR1信号的功能影响遵循复杂的双刃剑范式，其作用根据炎症背景从稳态哨兵转变为慢性化的驱动因素。在所提出的状态框架内，这种双重性可以通过受体在调控髓系连续体驻留阶段中的作用来解释，这一过程对健康至关重要，但在疾病中可能被病理劫持。

5.1 组织稳态中的保护作用

表达CX3CR1的巨噬细胞在多个器官系统的组织稳态维持中发挥重要作用。在稳态条件下，CX3CR1信号支持免疫监视、细胞寿命和组织适应终点的生态位特异性功能特化。在肠道和肝脏等屏障组织中，CX3CR1⁺巨噬细胞限制微生物播散，促进黏膜免疫耐受，并协调包括IgA产生在内的适应性免疫反应。在中枢神经系统中，神经元与小胶质细胞之间的CX3CR1依赖性信号（这是胚胎来源组织驻留的典型例子）调控突触修剪和神经元存活，从而维持神经环路的完整性。除微生物控制外，CX3CR1⁺巨噬细胞还通过清除凋亡细胞和调控炎症消退，参与组织修复和稳态更新。这些功能凸显CX3CR1不仅仅是一个被动标志物，而是组织适应免疫状态的关键决定因素。通过确保招募的细胞成功转变为稳定的稳态驻留者，CX3CR1信号有助于维持生理平衡，防止急性损伤进展为过度、失控的炎症。在该模型中，这种稳态代表髓系轨迹的“理想消退”。

5.2 慢性炎症中的致病作用

尽管具有保护作用，但在慢性炎症条件下，CX3CR1信号可促进疾病发病。在此框架内，这代表了一种适应不良的驻留，原本用于组织修复的转变反而导致炎症细胞的病理性稳定。炎症组织内持续的CX3CL1表达促进CX3CR1⁺巨噬细胞的滞留和存活，导致长寿、潜在致病的细胞群体积聚，这些细胞抵抗凋亡和消退信号。在神经系统疾病中，CX3CR1信号失调（小胶质细胞保护性作用的崩溃）与异常小胶质细胞活化和神经退行性变相关。同样，在心血管和代谢疾病中，CX3CR1⁺巨噬细胞参与斑块形成、组织重塑和慢性炎症反应。在这些情况下，确保长期组织驻留的机制恰恰成为了疾病慢性化的驱动因素。重要的是，CX3CR1的致病作用通常是情境依赖的，并与长时间暴露于炎症线索相关。研究人员认为，在此类环境中，髓系连续体并未达到稳态终点；相反，CX3CR1⁺巨噬细胞从调节功能转向维持自我延续的炎症生态位。在这些情况下，CX3CR1⁺巨噬细胞可能从调节或稳态功能转向维持低度炎症，从而强化疾病慢性化。这些发现强调了CX3CR1在平衡组织保护与病理性持续存在方面的双重角色，这一现象研究人员将进一步定义为牙周炎非消退性质的核心驱动因素。

6 CCR2的疾病依赖性作用：招募的双刃剑

CCR2信号的功能影响具有时间二分法特征，其对宿主防御的重要作用如果不能适当消退，可能转变为病理性损伤的驱动因素。在招募-驻留轴中，CCR2充当点燃髓系连续体的开关，这一过程对急性生存至关重要，但在慢性持续时则有害。

6.1 急性炎症与宿主防御：必需的进入状态

CCR2介导的单核细胞招募是急性炎症反应和宿主防御的基本组成部分。在感染或组织损伤反应中，CCR2配体如CCL2的快速诱导驱动炎性单核细胞从骨髓动员并招募至受累组织。在该模型中，这些CCR2⁺单核细胞代表了基础的进入状态，专门用于快速部署到应激部位。一旦被招募，这些细胞分化为效应巨噬细胞或树突状细胞，产生促炎细胞因子、活性氧和抗菌介质，这些是病原体清除和组织修复所必需的。在许多实验模型中，CCR2的基因缺失或药物抑制导致单核细胞招募受损和感染易感性增加，凸显了其在早期免疫反应中的关键作用。这些发现表明，CCR2轴本身并非固有致病性；相反，它是招募-驻留轴不可或缺的起始阶段，将系统性免疫准备与局部组织保护联系起来。因此，CCR2代表了初始炎症阶段的动力引擎，为随后的组织适应和消退提供必要的祖细胞池。

6.2 慢性炎症性疾病：进入状态的失调

虽然CCR2驱动的招募在急性炎症中是有益的，但该通路的持续激活会导致慢性炎症病变。在该框架内，这种慢性化代表了未能消退初始进入状态的涌入，使其转变为组织破坏的持续驱动因素。CCR2配体的持续产生导致炎性单核细胞的连续涌入，造成组织中促炎巨噬细胞的积聚。这一过程涉及多种疾病，包括动脉粥样硬化、纤维化、代谢紊乱和黏膜炎症。在慢性环境中，过度的CCR2依赖性招募放大组织损伤，破坏消退途径，并维持炎症反馈环路。值得注意的是，从髓系连续体的角度来看，CCR2来源单核细胞的长期存在也提供了持续的前体细胞来源，这些细胞分化为组织适应巨噬细胞，包括CX3CR1⁺群体。这凸显了招募-驻留轴可被病理征用；它不促进消退，反而促进了持续炎症生态位的建立，其中被招募的细胞稳定在慢性活化状态。综上所述，这些发现表明CCR2和CX3CR1以协调和顺序的方式发挥作用。研究人员不将它们视为独立事件，而是将CCR2驱动的招募和CX3CR1介导的滞留定义为单一轨迹的功能相连阶段。在这一顺序模型中，CCR2驱动涌入的规模确立了炎症基线，而CX3CR1介导的转变效率决定了长期组织结果。正如研究人员将在牙周炎背景下探讨的那样，这一协调轴的崩溃最终阻止了免疫消退并驱动骨丢失。

7 牙周炎中的CX3CR1-CCR2轴：非消退炎症的典型模型

牙周炎是一种由菌群失调微生物群落和失调的宿主免疫反应驱动的慢性炎症性疾病，最终导致牙周组织和牙槽骨破坏。在本综述的独特框架内，牙周炎是招募-驻留轴的代表性展示平台。CCR2依赖性单核细胞招募与CX3CR1介导的巨噬细胞滞留的协调动力学，为理解短暂炎症反应如何演变为慢性、非消退病变提供了机制框架。通过考察这一轴，研究人员可以解析髓系状态转变的崩溃如何直接导致临床组织破坏。

7.1 牙周炎作为慢性免疫介导疾病：消退轨迹的失败

尽管微生物生物膜启动了牙周炎症，但疾病进展在很大程度上由宿主免疫反应而非细菌直接损伤决定。菌群失调促进先天和适应性免疫通路的持续激活，导致TNF、IL-1β和IL-6等炎性介质过量产生，驱动组织破坏和骨吸收。从基于状态的角度来看，这种慢性炎症微环境充当了病理驱动因素，阻止髓系连续体达到稳态终点。此外，牙龈上皮屏障的破坏促进了微生物侵袭并放大炎症信号，形成了免疫激活和组织损伤的自我延续循环。这种慢性炎症微环境的特征是进入状态趋化因子的持续且失调的产生，最显著的是CCR2配体CCL2，它促进炎性单核细胞向龈缘生态位的连续且不受控制的涌入。重要的是，CCR2-CX3CR1轴不应被解释为独立于微生物环境的孤立上游启动因子。失调的牙菌斑生物膜提供了主要的炎症触发因素，诱导牙周组织内CCR2配体如CCL2的持续产生。在可逆性牙龈炎中，短暂的菌斑积聚促进有限的CCR2依赖性单核细胞招募，这在生物膜移除和上皮屏障完整性恢复后可消退。然而，在慢性牙周炎中，长期的微生物刺激维持了招募-驻留轴，导致致病性CX3CR1⁺巨噬细胞群体的稳定和非消退炎症生态位的建立。因此，CCR2-CX3CR1轴失调很可能从微生物菌群失调的初始下游后果演变为慢性炎症、免疫消退受损和破骨细胞性骨破坏的自主驱动因素。

7.2 CCR2驱动的招募与CX3CR1介导的滞留：慢性破坏的协同作用

在牙周微环境中，CCR2配体的过度诱导充当持续来源，为炎性单核细胞不断涌入牙龈组织提供燃料。牙周病变中CCR2配体的表达升高驱动炎性单核细胞持续招募至牙龈组织。失调的牙菌斑生物膜可能通过持续激活先天免疫信号通路塑造CCR2-CX3CR1轴。牙周致病菌及其相关PAMPs，包括脂多糖、菌毛、脂蛋白和细菌核酸，通过模式识别受体如TLR2和TLR4激活牙龈上皮细胞、成纤维细胞和驻留免疫细胞。这种刺激诱导NF-κB依赖性炎性细胞因子和趋化因子的产生，包括TNF、IL-1β、IL-6和CCL2，从而促进CCR2依赖性单核细胞持续招募至牙周组织。在慢性菌群失调条件下，长期的炎症信号传导和组织损伤进一步增强龈微环境中CX3CL1的表达，支持CX3CR1⁺巨噬细胞的存活、滞留和致病性适应。因此，菌斑生物膜不仅仅启动炎症，还主动维持支撑慢性牙周破坏的招募-驻留轴。这些CCR2⁺单核细胞分化为巨噬细胞和破骨细胞前体，从而同时促进炎症放大和牙槽骨吸收。牙周炎中这一进入状态的独特且关键的特征是，这些CCR2⁺单核细胞不仅仅放大炎症，它们可能是致病性巨噬细胞和破骨细胞的主要前体，直接将髓系招募与牙槽骨吸收联系起来。组织浸润后，被招募的单核细胞响应局部细胞因子、微生物产物