度拉糖肽(Dulaglutide)对比恩格列净(Empagliflozin)作为二甲双胍联合磺脲类降糖药的三线添加治疗在2型糖尿病中的应用：一项随机试点研究合并探索性代谢组学及微生物组分析

《Frontiers in Endocrinology》：Dulaglutide versus empagliflozin as add-on therapy to metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a randomized pilot study with exploratory metabolomic and microbiome analyses

　　

在二甲双胍(Metformin)和磺脲类(Sulfonylurea, SU)血糖控制不佳的2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患者中，直接比较胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, GLP-1RA)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, SGLT2i)作为添加治疗的证据有限；因此，研究人员比较了度拉糖肽(Dulaglutide)与恩格列净(Empagliflozin)在此背景下的疗效。本研究为12周、单中心、随机、开放标签、平行分组试点研究，含24周观察性延长期。接受稳定剂量二甲双胍和格列美脲(Glimepiride)且HbA1c≥7.0%的患者被随机分配至度拉糖肽0.75 mg/周或恩格列净10 mg/日组。第4周耐受情况下滴定剂量并维持12周，随访至第36周。主要终点为第12周HbA1c的变化。次要终点包括血糖及肥胖相关参数的变化。探索性分析采用液相色谱-质谱(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS)评估血浆代谢物谱，采用16S rRNA基因测序评估肠道 microbiota。24例患者完成12周研究（度拉糖肽n=13；恩格列净n=11）。两组在第12周均显著降低HbA1c，组间差异无统计学意义。恩格列净显著降低稳态模型评估胰岛素抵抗(Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR)，而度拉糖肽显著增加稳态模型评估β细胞功能(Homeostasis Model Assessment of β-cell function, HOMA-β)。第12周时，恩格列净较度拉糖肽引起更大幅度的体重及体脂下降，该差异在第36周时减弱。探索性分析提示两组在血浆代谢物谱及微生物组-代谢关联上存在潜在、轻微的治疗相关差异，但整体微生物多样性无明显改变。作为二甲双胍联合磺脲类的添加治疗，度拉糖肽与恩格列净均改善血糖控制，本探索性试点研究未观察到显著组间差异。恩格列净诱导较早的体重减轻，而度拉糖肽显示随时间推移更渐进的减重效果，伴随探索性发现提示血浆及微生物组相关代谢特征可能存在差异。

论文解读：度拉糖肽对比恩格列净作为二甲双胍联合磺脲类三线添加治疗在2型糖尿病中的疗效及代谢组学与微生物组探索

一、研究背景与目的

目前临床指南推荐在二甲双胍(Metformin)基础上血糖未达标时联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，但在已联用磺脲类(Sulfonylurea, SU)如格列美脲(Glimepiride)的基础上，直接头对头比较这两类药物作为第三线添加治疗的循证依据较少。此外，两药对胆汁酸代谢及肠道微生物组(Gut Microbiome)的影响亦不明确。为此，研究人员开展了一项随机对照试点研究，旨在比较度拉糖肽(Dulaglutide, GLP-1RA)与恩格列净(Empagliflozin, SGLT2i)作为二甲双胍+磺脲类添加治疗的疗效、安全性，并探索其对血浆代谢物和肠道菌群的影响。研究结果发表于《Frontiers in Endocrinology》。

二、主要关键技术方法

研究纳入韩国单中心20–75岁、HbA1c≥7.0%、稳定服用二甲双胍(≥1000 mg/d)联合格列美脲(≥4 mg/d)≥8周的T2DM患者，按1:1随机接受度拉糖肽皮下注射(起始0.75 mg/周，第4周可增至1.5 mg)或恩格列净口服(起始10 mg/d，第4周可增至25 mg)，干预期12周，延长期观察至36周。主要终点为第12周糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin A1c, HbA1c)变化；次要终点含空腹血糖(Fasting Plasma Glucose, FPG)、稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)与β细胞功能(HOME-β)、人体成分(生物电阻抗及腹部CT)。探索性分析包括：液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测血清胆汁酸(Bile Acids)、短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)及支链氨基酸(Branched-Chain Amino Acids, BCAAs)；粪便16S rRNA基因测序(V3–V4区)分析肠道菌群α/β多样性及差异丰度(LEfSe法)；采用混合效应模型重复测量(Mixed-Effects Model for Repeated Measures, MMRM)进行统计分析。

三、研究结果

基线特征(Baseline characteristics)

共筛查26例，随机25例(度拉糖肽n=13，恩格列净n=12，其中1例恩格列净组脱落)，最终24例完成12周。两组基线年龄(均值56.6岁)、性别、BMI(27.4 kg/m²)、糖尿病病程(7.9年)、HbA1c(9.5%)及大部分代谢参数可比，恩格列净组基线收缩压(SBP)及谷草转氨酶(AST)略高。

主要疗效终点(Primary efficacy endpoint)

第12周时，度拉糖肽组HbA1c降低?1.75±0.18%，恩格列净组降低?1.71±0.20%(均P<0.001 vs基线)，最小二乘均值差(LS mean difference)为0.04%(95%CI ?0.50~0.59, P=0.869)，组间无显著差异。

次要疗效终点(Secondary efficacy endpoints)

HbA1c<7.0%达标率两组无差异(54.2% vs 45.8%, P=0.360)。FPG与糖化白蛋白(Glycated Albumin, GA)两组均显著下降且无组间差异。度拉糖肽组空腹胰岛素升高、HOMA-β显著增加(P=0.031)，恩格列净组HOMA-IR显著降低(P=0.011)。恩格列净组达成≥3.0%体重减轻的比例更高(27.3% vs 7.7%, P=0.048)；第12周恩格列净较度拉糖肽引起更显著的体重(?1.59 vs ?0.19 kg, P=0.018)、BMI(?0.51 vs ?0.06 kg/m², P=0.042)及体脂率下降(?2.25% vs ?0.67%, P=0.006)，腰围两组均缩小且无组间差异，肌肉量无显著变化。延长期至36周时HbA1c降幅持续，体重差异缩小——度拉糖肽组体重逐渐下降，恩格列净组维持早期减重效果，36周时组间体重无显著差异。

探索性终点—扩展期变化(Exploratory endpoints – changes in extension period)

第36周HbA1c降幅两组仍无差异(?1.48% vs ?1.84%, P=0.307)。FPG在24周及36周恩格列净组低于度拉糖肽组。体重/BMI在24周及36周组间无显著差异。

探索性终点—血浆代谢物变化(Exploratory endpoints – changes in plasma metabolites)

度拉糖肽组胆酸(Cholic Acid)水平显著升高，其他胆汁酸无变化；恩格列净组胆汁酸谱无显著改变。度拉糖肽组血浆SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)及支链脂肪酸(Isobutyric, 2-Methylbutyric, Isovaleric, Valeric acid)下降，恩格列净组趋于升高。缬氨酸(Valine)两组均轻度升高，恩格列净组升幅更大；亮氨酸与异亮氨酸无显著变化。

探索性终点—肠道微生物组变化(Exploratory endpoints – changes in gut microbiome)

两组α多样性(丰富度与均匀度)及基于Bray–Curtis的β多样性均无显著整体改变。差异丰度分析显示度拉糖肽组富集Sporosarcina sp.与Psychrobacillus sp.，减少Bacillus sp.；恩格列净组轻度增加Leuconostoc mesenteroides，减少Ligilactobacillus sp.。菌群-代谢参数相关性显示：度拉糖肽组菌群主要与胰岛素相关指标(HOMA-IR/HOMA-β)及胆汁酸相关；恩格列净组菌群主要与体重相关参数(体重、BMI、腰围)及SCFAs/BCFAs相关。

安全性(Safety outcomes)

治疗期间不良事件(Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs)发生率相似(23.1% vs 25.0%)，均为轻中度，无严重不良事件或停药。症状性低血糖少见(度拉糖肽组7.7%，恩格列净组16.7%)，因低血糖第4周减量格列美脲者分别为2例与1例。估算肾小球滤过率(eGFR)在12周及延长期均稳定。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，在二甲双胍联合磺脲类控制不佳的T2DM患者中，度拉糖肽与恩格列净降糖效果相当(HbA1c降幅~1.7%)，无显著组间差异。恩格列净更早诱导体重与体脂下降(可能部分源于渗透性利尿引起的容量减少及胰岛素敏感性改善)，而度拉糖肽减重较缓但随治疗时间延长逐渐显现，36周时体重差异消失。机制上恩格列净降低HOMA-IR(改善胰岛素抵抗)，度拉糖肽升高HOMA-β(改善β细胞功能)，符合各自药理特性，提示GLP-1RA更适合β细胞功能减退为主者，SGLT2i更适合以胰岛素抵抗及肥胖为主者。探索性代谢组学发现度拉糖肽选择性升高初级胆汁酸(胆酸)并使循环SCFA/BCFA降低，恩格列净则相反；菌群整体多样性不变但有特定分类单元变迁及不同的菌-代谢物关联模式，需大样本验证。局限性包括样本量小、单中心、未调整多重比较及未严格控制饮食等混杂因素。

结论翻译(Conclusion)：

作为二甲双胍联合磺脲类的添加治疗，度拉糖肽与恩格列净均显著改善2型糖尿病患者血糖控制，本探索性试点研究未观察到两组间显著差异。度拉糖肽主要增强胰岛素分泌，而恩格列净改善胰岛素敏感性。恩格列净伴随更早且持续的体重减轻，度拉糖肽的体重减轻随时间推移更渐进地出现。两种治疗耐受性均良好。探索性发现提示两药可能存在超出降糖之外的潜在代谢差异，需在更大规模、充分把握度的研究中验证。