《Frontiers in Endocrinology》：On-treatment change in bone turnover markers predicts 2-year bone mineral density after sequential therapy following romosozumab: a real-world cohort study
编辑推荐：
摘要
背景：罗莫佐单抗（Romosozumab）可显著提高骨密度（Bone Mineral Density, BMD），但如何识别在序贯治疗后能获得最大长期BMD增益的患者仍具挑战。骨转换标志物（Bone Turnover Markers, BTMs）在罗莫佐
摘要
背景：罗莫佐单抗（Romosozumab）可显著提高骨密度（Bone Mineral Density, BMD），但如何识别在序贯治疗后能获得最大长期BMD增益的患者仍具挑战。骨转换标志物（Bone Turnover Markers, BTMs）在罗莫佐单抗治疗期间显著下降，但其变化幅度是否能预测治疗结束后2年累积BMD尚未明确。
方法：在这项单中心回顾性队列研究（n=315；2019年4月–2025年4月；伦理批准号RO7-5）中，研究人员分析了129例具有完整治疗期配对BTM检测及24个月BMD数据的患者。计算Ⅰ型原胶原N端前肽（Procollagen Type I N-terminal Propeptide, P1NP）的治疗期变化ΔP1NP及抗酒石酸酸性磷酸酶5b（Tartrate-Resistant Acid Phosphatase 5b, TRACP-5b）的变化ΔTRACP-5b（治疗后值减治疗前值）。主要终点为基线至24个月腰椎BMD（Lumbar Spine BMD, LS-BMD）累积百分比变化。研究人员行Spearman秩相关分析及校正年龄、基线LS-BMD、既往治疗史、序贯治疗类型及12个月BMD变化的多元线性回归；通过ROC分析确定预测良好应答的ΔP1NP最佳界值，并按序贯治疗类型及既往治疗状态行亚组分析。
结果：ΔP1NP与24个月累积LS-BMD变化显著负相关（ρ=?0.375, p<0.0001, n=129），罗莫佐单抗治疗期间P1NP降幅越大，预测累积BMD增益越大。ΔTRACP-5b呈相似关联（ρ=?0.348, p=0.0001, n=114）。校正所有协变量后ΔP1NP仍为独立预测因子（β=?0.061, p=0.010；模型R2=0.796, n=113）。ΔP1NP最佳界值为≤?40.3 μg/L（AUC=0.761；灵敏度=0.545，特异度=0.854）。ΔP1NP下降最大三分位组（T1）累积LS-BMD增益达23.5%，最低三分位组（T3）仅12.3%（p=0.0003）；该关联在地舒单抗（Denosumab）序贯亚组中复现（ρ=?0.354, p=0.0010, n=84）。未接受过治疗患者预测价值更强（ρ=?0.359, p=0.0021），已治患者无统计学意义（ρ=?0.207, p=0.120；交互作用p=0.024）。
结论：罗莫佐单抗治疗期ΔP1NP是序贯治疗后2年累积腰椎BMD的独立预测因子，在未接受过治疗的初治患者中预测价值最高。结果支持罗莫佐单抗治疗期间监测BTM的临床效用；但因单中心回顾性设计、人群以日本女性为主（96.9%）及ROC界值未经验证，临床应用前需前瞻性多中心验证。
论文解读：罗莫佐单抗序贯治疗后骨转换标志物治疗期变化预测2年骨密度——一项真实世界队列研究
本研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。
研究背景与目的： 罗莫佐单抗（Romosozumab，一种抗硬化蛋白单克隆抗体）通过促进成骨并抑制骨吸收显著提高骨密度（Bone Mineral Density, BMD），被广泛用于极高危骨折风险患者的初始促骨形成（Anabolic）治疗，并在12个月疗程后接续抗骨吸收（Antiresorptive）序贯治疗（通常为地舒单抗 Denosumab 或双膦酸盐 Bisphosphonates）以巩固疗效。已有研究表明基线骨转换标志物（Bone Turnover Markers, BTMs）——如Ⅰ型原胶原N端前肽（Procollagen Type I N-terminal Propeptide, P1NP）及抗酒石酸酸性磷酸酶5b（Tartrate-Resistant Acid Phosphatase 5b, TRACP-5b）——可预测罗莫佐单抗治疗期间BMD增幅，但临床尚不清楚治疗过程中BTM的动态变化幅度（即治疗诱导的改变量 ΔP1NP、ΔTRACP-5b）能否独立预测序贯治疗结束后的长期（2年）累积BMD获益。本研究旨在验证治疗期ΔP1NP及ΔTRACP-5b是否可独立预测罗莫佐单抗序贯治疗后的2年腰椎BMD（Lumbar Spine BMD, LS-BMD）累积变化，并确定最佳预测界值及在不同亚组中的适用性。
研究人员通过对日本一所区域核心医院2019年4月至2025年4月期间连续接受12个月罗莫佐单抗（210 mg皮下注射，每月一次）治疗的高危原发性骨质疏松患者回顾性分析发现：罗莫佐单抗治疗期末P1NP较基线的下降幅度（ΔP1NP）是序贯治疗后2年累积LS-BMD增加的独立负向预测因子，该效应在未接受过治疗患者中尤为显著；以ΔP1NP ≤ ?40.3 μg/L界定预期良好应答者具较高特异度。此发现提示在罗莫佐单抗疗程结束时检测BTM可提供超越基线值的预后信息，对个体化疗效预判具潜在临床意义，但需多中心前瞻性验证。
主要技术方法概述： 研究为单中心回顾性队列设计，纳入日本むつ総合病院（Mutsu General Hospital）315例接受完整12个月罗莫佐单抗治疗的患者，最终129例具备配对BTM（基线及第12次给药后约1个月测定P1NP与TRACP-5b）及24个月腰椎BMD双能X线吸收测定法（Dual-energy X-ray Absorptiometry, DXA）数据纳入主要分析。计算ΔP1NP＝P1NPpost－P1NPpre，ΔTRACP-5b同理。主要结局为基线至24个月LS-BMD累积百分比变化。采用Spearman秩相关、多元线性回归（校正年龄、基线LS-BMD、既往治疗史、序贯治疗类型、12个月LS-BMD变化）评估独立性；ROC曲线（Youden指数）确定ΔP1NP最佳截断值；按ΔP1NP三分位及序贯治疗类型（地舒单抗 vs. 双膦酸盐）、既往治疗状态（初治 vs. 经治）分层比较并检验交互作用。
研究结果
Patient characteristics（患者基线特征）： 最终分析集（n=129）96.9%为女性，平均年龄76.4岁，55.0%为未接受过骨质疏松药物治疗的初治患者，65.1%接续地舒单抗治疗。中位24个月累积LS-BMD增益14.5%（IQR 7.5–24.0%）。初治患者基线P1NP高于经治患者，ΔP1NP下降幅度亦更大（初治均值?18.4 vs. 经治?4.0 μg/L）。
On-treatment BTM changes（治疗期骨转换标志物变化）： ΔP1NP范围?146.6～+133.1 μg/L（均值?11.9±45.2），62%患者呈净下降；ΔTRACP-5b一致受抑（均值?87.4±142.3 mU/dL），符合罗莫佐单抗抗骨吸收效应。
Primary analysis: ΔP1NP and 24-month LS-BMD（主要分析：ΔP1NP与24个月腰椎BMD关系）： Spearman分析显示ΔP1NP与24个月累积LS-BMD变化显著负相关（ρ=?0.375, p<0.0001），即P1NP抑制越明显远期BMD获益越大；ΔTRACP-5b同理（ρ=?0.348, p=0.0001）。多元线性回归中ΔP1NP保持独立预测作用（标准化β=?0.061, p=0.010），全模型解释79.6%变异（R2=0.796），其中12个月LS-BMD变化是最强协变量。
ROC analysis and optimal ΔP1NP cutoff（ROC分析与最佳ΔP1NP界值）： 以24个月累积LS-BMD ≥ 第75百分位数（≥24.56%）定义"良好应答"，ΔP1NP绝对变化值AUC=0.761，优于百分比变化（AUC=0.728）。Youden指数确定最佳界值为ΔP1NP ≤ ?40.3 μg/L（灵敏度54.5%，特异度85.4%），可用于筛选高概率获得优异长期BMD增益的患者。
Tertile and dichotomous analyses（三分位与二分类分析）： 按ΔP1NP三分位，最大下降组（T1）24个月累积LS-BMD增益23.5%，最小下降组（T3）12.3%（p=0.0003）；ΔTRACP-5b三分位呈相似梯度（T1 26.1% vs. T3 15.1%, p=0.0001）。P1NP净下降者（n=80）平均增益21.7%高于净升高者13.8%（p=0.0016）。
Subgroup analyses by sequential therapy type（按序贯治疗类型亚组分析）： 地舒单抗序贯亚组（n=84）ΔP1NP仍显著相关（ρ=?0.354, p=0.0010），三分位差异有统计学意义（T1 25.8% vs. T3 14.2%, p=0.012）；双膦酸盐亚组（n=30）相关系数相近（ρ=?0.350）但未达显著性（p=0.058），考虑为样本量不足所致。
Effect modification by prior treatment status（按既往治疗状态效应修饰）： ΔP1NP预测价值在初治患者显著（ρ=?0.359, p=0.0021；T1 vs. T3 差13.3个百分点, p=0.0013），在经治患者中被削弱且无统计学意义（ρ=?0.207, p=0.120；T1 vs. T3 p=0.199），交互作用项p=0.024。提示经治患者因基线BTM已受抑、动态变化范围缩小，ΔP1NP预测力有限。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究首次证明罗莫佐单抗治疗诱导的P1NP变化（ΔP1NP）较静态基线BTM提供更多预后信息，是序贯治疗后2年累积BMD的独立预测因子，其生物学基础可能与罗莫佐单抗强效抑制骨吸收、营造低骨转换环境更利于后续抗骨吸收药物巩固有关。绝对ΔP1NP变化优于百分比变化，界值≤?40.3 μg/L具较好特异度。预测效力在初治人群最强，经治者因骨转换已被先前药物抑制而受限。研究局限性包括单中心回顾性、日本女性为主致外推受限、BTM仅两时点、ROC界值未外部验证、双膦酸盐亚组样本小、以BMD而非骨折为终点等。
结论： 罗莫佐单抗治疗期间ΔP1NP是序贯治疗后2年累积腰椎骨密度（LS-BMD）的独立预测因子，在未接受过治疗患者中预测价值最大。治疗结束时ΔP1NP ≤ ?40.3 μg/L可识别有望获得更佳长期BMD增益的患者（特异度85.4%）。结果支持罗莫佐单抗疗程中监测BTM对长期预后的提示作用；但因单中心回顾性设计、人群以日本女性为主（96.9%）、双膦酸盐亚组小（n=30）及ΔP1NP界值待验证，临床实施前需前瞻性多中心研究确认。
