综述：转移性葡萄膜黑色素瘤中tebentafusp的临床结局：系统评价与单臂荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Clinical outcomes of tebentafusp in metastatic uveal melanoma: a systematic review and single-arm meta-analysis

　　

目的：评估tebentafusp在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的疗效和安全性。方法：研究人员在五个数据库（Pubmed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library）中进行了系统检索，以查找评估tebentafusp在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中有效性的文章，检索时间从数据库建立至2025年10月13日。此外，研究人员还在clinicaltrials.gov上检索了临床试验。研究人员进行了荟萃分析以评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、细胞因子释放综合征（CRS）和治疗相关不良事件（trAEs）的发生率。结果：最初纳入六项研究，共涉及850名参与者。其中，631名可评估的葡萄膜黑色素瘤患者接受了tebentafusp治疗，最终纳入本次荟萃分析（平均年龄60.56岁；425名[50%]男性）。中位OS和中位PFS分别为21.3个月和3.6个月。PR、SD、PD、ORR和DCR分别为0.09 [95%置信区间（CI），0.05至0.14]、0.39（95% CI，0.35至0.43）、0.79（95% CI，0.32至0.97）、0.09（95% CI，0.06至0.13）和0.27（95% CI，0.20至0.36）。任何级别细胞因子释放综合征发生率、≥3级细胞因子释放综合征发生率、任何级别trAEs发生率和≥3级trAEs发生率分别为0.88（95% CI，0.84至0.91）、0.02（95% CI，0.01至0.06）、0.98（95% CI，0.75至1.00）和0.41（95% CI，0.17至0.71）。最常见的不良反应包括发热0.83（95% CI，0.79至0.86）、恶心0.58（95% CI，0.42至0.73）、疲劳0.54（95% CI，0.38至0.70）、瘙痒0.72（95% CI，0.65至0.78）、寒战0.60（95% CI，0.47至0.71）、皮肤干燥0.43（95% CI，0.25至0.63）、低血压0.41（95% CI，0.36至0.45）。结论：研究结果表明，尽管转移性葡萄膜黑色素瘤患者的缓解率较低，但tebentafusp显示出适度但可能具有意义的生存获益。虽然不良事件（如三级或以上细胞因子释放综合征）经常发生，但通常是可控和可管理的。鉴于本研究的局限性，有必要进一步开展多中心随机对照试验并增加样本量以进一步验证研究人员的发现。

引言
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤。其病理生理特征与皮肤黑色素瘤显著不同，尤其缺乏BRAF和NRAS等常见驱动突变。相反，UM在分子上以Gαq/11亚基相关基因突变（>80%病例存在）和BAP1失活突变（约50%，与不良预后相关）为特征。全球UM发病率范围为每百万人0.1至8.6例，北纬地区发病率高于南纬地区。约98%的受累个体为白种人，长期发病趋势保持稳定。2023年，美国报告了3490例新发UM病例。虽然仅有4%的患者在初诊时存在转移，但多达50%最终会发生远处转移——90%累及肝脏——且60%的复发发生在五年内。转移性UM（mUM）预后极差：历史数据显示中位总生存期（mOS）为10-13个月，五年生存率仅为16%。在未经治疗的原发性UM患者中，疾病特异性生存率从5年时的71%急剧下降至10年时的29%，与治疗队列的结果形成鲜明对比。基于基因表达谱（GEP）和染色体拷贝数改变的分子分类将高风险UM定义为Class 2亚型，由BAP1突变以及1p、3、6q和8p染色体缺失驱动。该亚型以免疫抑制性肿瘤微环境和高转移倾向为特征，而较低风险的Class 1亚型则定义为EIF1AX或SF3B1突变。UM的局部治疗已从传统的眼球摘除术逐渐发展为保留眼球的精准放疗。目前，碘-125近距离放疗和质子放疗是早期局限性UM的主流方式，局部控制率高达95%。对于大或局部晚期肿瘤，眼球摘除术仍不可或缺。虽然局部治疗能有效控制原发肿瘤，但并不能降低远处转移风险；约50%的患者最终进展为mUM。传统化疗药物——如达卡巴嗪和福莫司汀——疗效有限，客观缓解率（ORR）为0-15%，mOS小于12个月，未能提供有意义的生存获益。尽管抗PD-1/CTLA-4联合疗法在mUM中比单一疗法（ORR 0-3.6%）获得了更高的ORR（18%），但其应用受限于3-4级不良事件的高发生率（高达40.4%），且疗效仍显著逊于皮肤黑色素瘤。这种有限的反应归因于mUM的低肿瘤突变负荷（TMB）、低PD-L1表达以及以CD8+ T细胞耗竭为特征的免疫抑制微环境，其中这些T细胞主要表达LAG3而非PD-1或CTLA-4。鉴于UM中BRAF突变的罕见性，传统酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）活性有限；例如，司美替尼联合化疗未能改善无进展生存期（PFS）。Tebentafusp——一种first-in-class的HLA-A*02:01限制性ImmTAC双特异性融合蛋白——通过高亲和力T细胞受体（TCR）靶向gp100抗原并接合CD3来激活T细胞。这一机制使其于2022年获得FDA和EMA批准用于治疗mUM。III期试验证明，tebentafusp将mOS显著延长至21.7个月，而传统疗法为16.0个月，使其成为首个被证实可改善mUM生存的系统性药物。既往荟萃分析纳入的研究数量有限且未排除回顾性数据。因此，有必要进行一项纳入最新临床试验结果的更新荟萃分析，为临床实践中tebentafusp的合理序贯和选择提供高级别证据。

材料与方法
检索策略：本荟萃分析遵循2020年系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。该荟萃分析已在PROSPERO注册，注册号为CRD420251234508。研究人员在五个电子数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library）中进行了全面文献检索，检索截至2025年10月13日发表的研究。此外，还通过检索clinicaltrials.gov确定了临床试验。检索策略遵循PICOS（人群、干预、比较、结局、研究设计）框架，并结合了MeSH术语和自由文本关键词。具体检索策略为：“Tebentafusp”。所有数据库的详细检索策略见补充表1。

纳入与排除标准：纳入标准如下：(1) 诊断为转移性葡萄膜黑色素瘤的患者；(2) 干预组患者接受tebentafusp治疗；(3) 对照组患者接受活性对照药或安慰剂；(4) 结局集中于安全性和有效性数据；(5) 研究类型：临床试验。排除标准如下：(1) 重复文献；(2) 其他类型的文章，如病例报告、出版物、学位论文、信件、评论、综述、荟萃分析、社论、方案、回顾性研究等；(3) 不相关；(4) 未报告安全性和有效性数据。

文献筛选：使用EndNote（Version 20; Clarivate Analytics）管理文献筛选过程，以识别和删除重复记录。然后由两名独立评审员筛选剩余记录的标题和摘要以评估相关性。对于进行全文审查的研究，如果正文中没有安全性和有效性数据，研究人员将检查补充材料。研究人员还使用提供的试验注册标识符（例如NCT编号）查询ClinicalTrials.gov数据库，以查找任何报告的结果。评审员之间的任何分歧均通过共识解决，必要时由第三位作者担任仲裁员。

数据提取：数据由两名评审员使用标准化表格独立提取。提取的信息包括：(1) 基本研究特征，包括NCT编号、研究设计和样本量；(2) 参与者的基线人口统计学和临床特征，包括患者人数、人群、年龄、治疗方案和随访时间；(3) 安全性和有效性结局。任何差异均通过与第三位研究者协商解决。

质量评估：由两名独立评审员评估纳入研究的偏倚风险。随机对照试验使用改良Jadad量表进行评估，而单臂试验则使用非随机研究方法学评价指数（MINORS）标准进行评估。评估中的任何差异均通过小组共识解决。

统计分析：所有统计分析均使用RStudio（2025.09）中的R软件（版本4.5.2）进行，主要利用meta包。对于时间-事件结局，使用GetData Graph Digitizer软件从Kaplan-Meier曲线重建个体患者数据，然后应用IPDfromKM实用程序，该程序实现了Guyot等人描述的方法。从已发表的Kaplan-Meier生存曲线中使用IPDfromKM方法重建个体患者数据。首先，从每条曲线中数字化提取坐标点（时间和生存概率）。其次，进行数据预处理，包括按时间排序、单调性调整以确保随时间生存非递增，以及使用Tukey's fence去除异常值。第三，应用改良迭代Kaplan-Meier（modified-iKM）算法来估计在每个报告的风险时间点和风险人数定义的区间内的事件数、删失病例数和处于风险中的患者数。该算法通过精细的边界约束进行稳定，以避免无效的负估计。最后，生成IPD（时间-事件和状态）。通过重建曲线与原始曲线之间的均方根误差（RMSE）、平均绝对误差、最大绝对误差和Kolmogorov-Smirnov检验评估准确性。对于此单臂荟萃分析，连续变量（例如生存时间）总结为合并中位数（IQR）或平均值（SD）（由于缺乏对照组，未使用WMD）。二分类变量（例如客观缓解率、不良事件）使用合并比例及95% CI进行分析（RR不适用）。在需要时，使用经过验证的方法将中位数和IQR转换为平均值和SD。通过Cochran's Q检验和I²统计量评估异质性；对于显著异质性（P < 0.05或I² > 50%），使用DerSimonian-Laird随机效应模型，否则使用固定效应模型。对于某些结局，使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法计算95% CI。双侧P < 0.05被认为具有统计学显著性。

结果
检索结果：图1说明了文献筛选过程。最初共识别出1035项研究。主要通过软件的自动去重功能去除451项重复研究后，剩余584项研究。排除不符合条件的研究类型（例如综述文章、病例报告、动物研究、荟萃分析和回顾性研究），从而消除了225篇不相关出版物。随后，在手动筛选标题和摘要后，进一步排除了168篇文章。最终，在全文审查、补充材料检索和NCT试验注册号验证后，6项研究被认为符合条件。

患者特征与质量评估：最终分析包括631名接受tebentafusp治疗的患者，这些患者来自七项研究（五项单臂试验和一项随机对照试验）总共850名患者。具体而言，提取了tebentafusp队列的数据用于此荟萃分析。使用改良Jadad量表评估RCT的研究质量，使用MINORS工具评估单臂试验。详细的基线特征和质量评估结果见Table 1。

疗效：Table 2简要总结了疗效结局。接受tebentafusp治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者的相关结局如下：PR（0.09，95%CI，0.05至0.14）、ORR（0.09，95% CI，0.06至0.13）、PD（0.79，95% CI，0.32至0.97）、SD（0.39，95% CI，0.35至0.43）和DCR（0.27，95% CI，0.20至0.36）。

安全性：任何级别细胞因子释放综合征的合并估计值为0.88（95% CI，0.84至0.91）。≥3级细胞因子释放综合征为0.02（95% CI，0.01至0.06）。在接受tebentafusp治疗的葡萄膜黑色素瘤患者中，≥3级治疗相关不良事件（trAEs）的发生率为0.41（95% CI，0.17至0.71）。对于任何级别trAEs，结果为0.98（95% CI，0.75至1.00）。最常见的trAEs为发热0.83（95% CI，0.79至0.86）、恶心0.58（95% CI，0.42至0.73）、疲劳0.54（95% CI，0.38至0.70）、瘙痒0.72（95% CI，0.65至0.78）、寒战0.60（95% CI，0.47至0.71）、皮肤干燥0.43（95% CI，0.25至0.63）和低血压0.41（95% CI，0.36至0.45）。

总生存期与无进展生存期：补充图3和图3显示了诊断为转移性葡萄膜黑色素瘤并接受tebentafusp治疗的患者的一年OS率和OS结果。在重建队列后，研究人员使用Kaplan-Meier曲线对OS进行了额外评估。显著的是，中位OS为21.3个月。在此荟萃分析中，五项研究报告了一年后生存结局，研究人员对其进行了分析（0.64，95% CI，0.57至0.71）。至于无进展生存期，五项研究报告了相关结果，中位PFS为3.6个月。

敏感性分析与发表偏倚：对主要结局进行了敏感性分析，并通过逐一剔除法进行分析。对于发表偏倚，研究人员绘制了Doi图并计算了LFK指数（Luis Furuya-Kanamori指数 = 0.9）。更多细节见补充材料。

讨论
本荟萃分析表明，tebentafusp的客观缓解率（ORR）为9%，疾病稳定率为39%，疾病控制率（DCR）为27%。一年总生存（OS）率为64%，中位OS（mOS）为21.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.6个月。在安全性方面，任何级别不良事件（AEs）的发生率为98%，而≥3级AEs的发生率为41%。任何级别细胞因子释放综合征（CRS）发生于88%的患者，其中≥3级CRS为2%。最常见的AEs（均>40%）包括发热、恶心、疲劳、瘙痒、寒战、皮肤干燥和低血压。值得注意的是，这些发现强调了显著的AEs，并突出了治疗过程中密切监测的重要性。与既往荟萃分析相比，本分析排除了回顾性研究和病例报告，是首个系统评价tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）安全性和有效性的高质量荟萃分析。鉴于其生存获益以及41%的≥3级AEs发生率和仅2%的≥3级CRS，tebentafusp成为一种可行的治疗选择——但仍需密切关注安全性。既往研究报道，tebentafusp的一年OS率超过60%，这与本研究结果大致一致。本研究的mOS结果与两项随访时间超过2年的临床试验基本相当，两者均报告mOS超过20个月。值得注意的是，大多数研究表明tebentafusp与相对较高的AEs发生率相关，包括CRS和皮肤相关不良反应。与这些报告一致，本研究发现AEs发生率高；然而，≥3级CRS的发生率相对较低（2%）。尽管本荟萃分析中≥3级治疗相关不良事件（trAEs）的合并发生率不可忽视（41%），但应在tebentafusp新颖作用机制和mUM历来极差预后的背景下进行解释。Tebentafusp是一种T细胞受体双特异性融合蛋白，旨在将T细胞重定向至gp100阳性细胞；由此产生的强烈免疫激活在药理学上预期会诱导细胞因子介导和皮肤相关的毒性，而非脱靶、不可逆的器官损伤。重要的是，这种安全性特征是可预测的，并且可以通过标准化的支持性措施进行管理。与关键试验报告一致，本分析中最常见的trAEs为发热（83%）、瘙痒（72%）、寒战（60%）、恶心（58%）和疲劳（54%）——这些事件大体上与tebentafusp AE管理指南和监管标签中描述的“细胞因子介导（如CRS）和皮肤相关”毒性模式相符。尽管88%的患者经历了CRS，但≥3级CRS并不常见（本合并估计值为2%），随机数据表明，阶梯剂量给药可将严重CRS降至低于1%，且未报告4-5级CRS。这些发现强调了炎症级联反应通常可以通过预先水化、密切监测（尤其是前三次输注期间）和早期干预来控制。此外，专家指南强调主动监测肝酶并及时管理转氨酶升高，这些常见但通常是可逆的。皮肤相关毒性（皮疹、瘙痒、皮肤干燥）和实验室异常的优势反映了基于机制的靶向gp100阳性黑素细胞，而非不可逆的器官毒性。值得注意的是，早期皮疹与改善的结局相关，表明其中一些“毒性”可能作为有效免疫接合的药效学标志物。与这种毒性特征相对的是，tebentafusp在mUM中带来的生存获益是前所未有的。在其获批之前，真实世界系列和系统评价报告的中位OS约为12-13个月，随后迅速下降（例如，1年存活率为52%，2年存活率为25%）；另一篇综述指出，传统方式的中位OS通常介于3至12个月之间。相比之下，本荟萃分析显示tebentafusp的中位OS为21.3个月——在缺乏有效治疗手段的疾病中，这是具有临床意义的生存延长。即使ORR较低（9%），早期T细胞活化（表现为CRS/皮肤事件）似乎是长期获益的机制相关性，而不仅仅是副作用。总之，≥3级trAEs的高发生率反映了靶向免疫效应，可以通过结构化监测、阶梯剂量给药和基于证据的支持性护理算法来减轻。考虑到既往疗法历来疗效较差，tebentafusp的整体风险-获益平衡仍然有利，支持其在符合条件的患者中在仔细的多学科管理下使用。

本荟萃分析的优点
首先，研究人员在多个权威数据库中进行了全面的文献检索，包括PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov，以尽量减少遗漏合格研究的风险。此外，原始检索策略中未对疾病类型施加限制，以尽可能多地捕获与tebentafusp相关的出版物。在数据库检索之后，研究人员进一步采用了严格的多轮文献筛查程序来识别合格的研究。这种详尽的数据库覆盖和不受限制的检索范围显著降低了潜在发表偏倚的影响，并确保了纳入证据的全面性和代表性。第二，研究人员排除了低质量的回顾性研究，仅纳入高质量的临床试验，使本研究成为当前证据质量较高的荟萃分析之一。第三，研究人员使用IPDfromKM软件包重建了OS的Kaplan-Meier曲线，以清晰且可解释的方式呈现生存结局。第四，研究人员对AEs进行了全面分析，包括任何级别和≥3级CRS以及任何级别和≥3级AEs。第五，研究人员对缓解持续时间及PFS进行了初步分析。

本荟萃分析的局限性
首先，大多数合格研究设计为单臂非对照试验，而唯一纳入的RCT仅限于其tebentafusp干预组，未纳入平行对照组。同步对照组的普遍缺失限制了tebentafusp与标准方案（如抗PD-1/CTLA-4联合疗法）之间的直接头对头比较。此外，跨研究间接比较受到试验间基线患者特征、疾病负担、既往治疗线数、随访时间和纳入标准差异的影响，可能引入混杂偏倚，高估真实治疗效果，且无法可靠阐明tebentafusp与其他可用治疗方案的相对优缺点。第二，纳入研究之间可能存在显著异质性，包括基线患者特征（如转移负荷、既往治疗史、合并症）、治疗方案（如剂量、持续时间）和结局评估方法（如反应评估时间点、AE定义）的差异。尽管统计异质性经过检验并认为可控，但仍可能损害合并估计值的稳健性。第三，本分析容易受到发表偏倚的影响。所有纳入研究均报告了积极的疗效或可接受的安全性；未纳入阴性或中性结果，可能导致疗效终点（如ORR、PFS）的乐观偏倚，并低估罕见或严重AEs。第四，普遍性有限是一个问题：纳入研究可能招募了高度选择的人群（例如，排除严重器官功能障碍或多线既往治疗的患者），这可能不完全反映真实世界实践，从而限制了对更广泛mUM队列的适用性。第五，应注意从已发表的Kaplan-Meier曲线重建生存结局的特定局限性。各研究的随访时间差异显著（范围19.5-48.5个月），引入临床和方法学异质性：较短的随访可能低估长期事件并高估早期生存，而较长的随访可能捕获更多晚期事件并产生相对较差的估计，从而扭曲合并生存分布。此外，从图形曲线重建个体患者数据不可避免地引入数字化偏倚、坐标提取误差和单调性调整偏差，即使使用标准化算法——这些测量误差可能累积并降低合并中位生存期和生存概率估计的精确度。各队列间不一致的随访时间和强度，以及事件判定和删失规则的差异，可能导致信息删失偏倚，进一步损害生存结局的可比性。此外，符合IPD重建条件的研究数量有限可能放大小研究偏倚和选择偏倚，因为只有具有足够清晰和完善的Kaplan-Meier图的研究才能被纳入，这可能偏向于结局更有利或报告更全面的研究。第六，大多数纳入研究未足够详细地报告随访时间，且疗效/安全性数据不完整，限制了对长期生存获益和延迟AEs的评估——这对于指导这种慢性、危及生命疾病的临床决策至关重要。第七，原始报告质量的差异（例如，不完整的AE严重程度记录、缺失的退出原因、非标准化的疗效终点）可能引入信息偏倚并降低汇总结果的可靠性。第八，计划中的亚组分析（例如，按tebentafusp剂量、患者特征、既往治疗分层）无法进行，因为仅纳入六项研究，统计效能不足以获得稳健、代表性的结果。综合来看，这些异质性和偏倚来源表明，合并生存结果应谨慎解读，结论应视为产生假说而非确定性。

高毒性对真实世界实践的影响
本荟萃分析中观察到的安全性特征强调了显著的治疗负担：几乎所有患者（98%）都发生了任何级别trAEs，其中≥3级事件占41%。最常见的高级别事件——发热、皮疹和低血压——是tebentafusp作为免疫动员双特异性T细胞接合器机制的标志，主要表现为细胞因子释放综合征。虽然这些事件在临床试验的方案化住院监测和支持性护理框架内（例如，静脉输液、退热药、托珠单抗）通常被描述为“可管理”，但其高发生率根本上影响了临床可行性和真实世界实践中的患者选择。首先，初始剂量期间需要强化监测（通常需要住院或延长观察）带来了巨大的后勤和资源挑战，可能限制该药物在没有建立CRS管理基础设施的医疗环境中的适用性。其次，41%的严重毒性发生率，特别是某些情况下需要血管升压药支持的低血压，要求严格的患者筛选。临床医生必须仔细评估候选患者的基线心血管合并症、体能状态和虚弱程度，因为这些因素可能导致患者耐受性差和早期治疗终止。因此，tebentafusp带来的总生存获益必须与这种显著的毒性负担在共同决策过程中进行权衡，尤其是当存在安全性特征更明确的姑息治疗替代方案时。未来的真实世界研究应前瞻性地评估受控试验环境之外的治疗接受率、依从性和安全性结局，以更好地定义获得净临床获益的患者群体。

结论
总之，本研究结果表明，尽管tebentafusp的客观缓解率较低，但它为转移性葡萄膜黑色素瘤患者带来了适度但可能具有意义的生存获益。虽然其伴随不良事件（AEs）的高发生率，但这些事件通常是可管理和可控的。鉴于本研究的局限性，有必要开展额外的多中心随机对照试验并扩大样本量，以进一步验证本研究的发现。