2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中外周甲状腺激素（thyroid hormone, TH）敏感性受损与冠心病（coronary heart disease, CHD）的关联：白蛋白潜在的中介作用

《Frontiers in Endocrinology》：Association between impaired peripheral thyroid hormone sensitivity and coronary heart disease in type 2 diabetes: the potential mediating role of albumin

　　

摘要 背景：2型糖尿病（T2DM）患者心血管死亡风险高，主要死因为冠心病（CHD）。甲状腺激素（TH）敏感性和血清白蛋白（albumin, ALB）均独立影响心血管健康及代谢稳态，但在T2DM患者中白蛋白是否在TH敏感性与CHD风险的关联中起中介作用尚不清楚。 方法：本研究为横断面研究，纳入430例住院T2DM患者，分为CHD组与非CHD组。中枢TH敏感性采用促甲状腺素甲状腺素抵抗指数（thyrotrophic thyroxine resistance index, TT4RI）、促甲状腺素指数（thyroid-stimulating hormone index, TSHI）、甲状腺反馈分位数指数（thyroid feedback quantile index, TFQI）及参数化甲状腺反馈分位数指数（parametric thyroid feedback quantile index, PTFQI）评估；外周TH敏感性以游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（free triiodothyronine to free thyroxine ratio, FT3/FT4）估算。采用Logistic回归、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）及受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）进行分析，并以中介分析量化血清白蛋白的中介效应。 结果：CHD组FT3/FT4比值及白蛋白水平显著低于非CHD组。多因素Logistic回归显示FT3/FT4比值降低与CHD独立相关，而中枢TH敏感性指标无显著关联。FT3/FT4比值对CHD有一定判别能力（AUC＝0.740）。中介分析显示白蛋白在FT3/FT4比值与CHD的关联中起部分中介作用，占总效应的19.3%。 结论：T2DM患者中外周甲状腺激素敏感性受损与CHD风险升高相关，血清白蛋白可能是该关联的生物学机制之一。

论文解读

《Frontiers in Endocrinology》刊登的该项研究旨在探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者甲状腺激素（thyroid hormone, TH）敏感性——尤其是外周TH转化效率——与冠心病（coronary heart disease, CHD）风险之间的关联，并检验血清白蛋白（serum albumin, ALB）是否在该通路中发挥中介作用。既往研究表明T2DM患者心血管死亡率显著升高，CHD是最主要的致死原因；TH参与心肌能量代谢、血管内皮功能及脂质代谢，其敏感性指标较单一TH浓度更能综合反映机体TH作用状态，包括中枢敏感性（涉及下丘脑—垂体—甲状腺轴反馈，常用TT4RI、TSHI、TFQI、PTFQI评价）与外周敏感性（主要以FT₃/FT₄比值反映外周组织甲状腺素→三碘甲状腺原氨酸转化效率）。同时，白蛋白既是TH的重要血浆载体蛋白，又具抗炎、抗氧化特性，是心血管风险分层的生物标志物，但其是否介导TH敏感性—CHD关系尚无报道。因此研究人员假设外周TH敏感性下降与T2DM患者CHD风险增加有关，且白蛋白参与中介此关联，并开展本横断面研究加以验证。研究最终发现外周FT₃/FT₄比值降低独立关联CHD风险升高，而中枢TH敏感性指标无此关联；白蛋白部分中介外周TH敏感性—CHD关联，提示营养—炎症状态可能参与TH—心血管交互作用。

主要技术方法：研究采用横断面设计，样本队列来源于河南省人民医院内分泌科2019年5月至2025年5月住院的430例确诊T2DM患者，按是否合并CHD分为两组。采集空腹血清检测生化指标及甲状腺功能（FT₃、FT₄、TSH），计算中枢TH敏感性指标TT4RI、TSHI、TFQI、PTFQI及外周敏感性指标FT₃/FT₄比值。采用SPSS与R进行统计学分析：两组基线比较用t检验/Mann–Whitney U检验/卡方检验；Spearman秩相关分析变量相关性；多因素Logistic回归分析FT₃/FT₄比值与CHD的关联（校正年龄、性别、病程、BMI、肌酐、HbA1c、ALT、TC、TG、HDL?C、LDL?C），并对FT₃/FT₄做Z分数标准化后进入模型；限制性立方样条（RCS）评估非线性关系；ROC曲线及AUC评价判别效能；Bootstrap法中介分析检验白蛋白在FT₃/FT₄比值—CHD路径中的间接效应及中介比例，以P＜0.05为差异有统计学意义。

研究结果

Characteristics（人群临床特征）：430例T2DM患者（非CHD组n＝275，CHD组n＝155），两组性别、BMI、FT₄、TSH及中枢TH敏感性指标（TT4RI、TSHI、TFQI、PTFQI）差异无统计学意义；CHD组年龄更大、糖尿病病程更长、肌酐更高，FT₃、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、ALT、AST、白蛋白（ALB）、TC、TG、HDL?C、LDL?C及FT₃/FT₄比值均显著低于非CHD组（P＜0.05），提示CHD合并者外周TH转化效率及营养—炎症指标偏低。

Association between TH sensitivity and CHD risk（TH敏感性与CHD风险的关联）：未校正模型中FT₃/FT₄比值与CHD呈负相关（OR＝0.768，95%CI 0.624–0.944，P＝0.012）；校正混杂因素后仍为CHD独立保护因素（Model 2：OR＝0.769，95%CI 0.610–0.971，P＝0.028）。按性别分层后该负关联仅在女性中显著。所有中枢TH敏感性指标（TT4RI、TSHI、TFQI、PTFQI）在粗模型及校正模型中OR的95%CI均跨1，与CHD无显著统计学关联。

Impaired TH sensitivity and T2DM with CHD（TH敏感性受损与T2DM合并CHD）：RCS分析显示CHD风险随FT₃/FT₄比值下降呈线性升高（总体P＝0.040，非线性P＝0.766），校正协变量后趋势一致。中枢TH敏感性指标的RCS曲线未见显著关联模式。

ROC curve of thyroid parameters for predicting T2DM with CHD（甲状腺参数预测T2DM合并CHD的ROC曲线）：FT₃/FT₄比值预测CHD的AUC为0.740，优于中枢指标（TT4RI、TSHI、TFQI、PTFQI的AUC均为≈0.731–0.732），FT₃/FT₄最佳截断值为0.399。

Mediation analysis using albumin（以白蛋白为中介变量的中介分析）：FT₃/FT₄比值对CHD有直接负向效应（β＝－1.013，95%CI －1.923～－0.122，P＝0.038），经白蛋白的间接效应显著（β＝－0.242，95%CI －0.530～－0.035，P＝0.012），白蛋白中介比例为19.3%；中枢TH敏感性对CHD总效应不显著，中介分析亦未显示有统计学意义的总效应。

讨论与结论总结：研究人员指出这是首次量化白蛋白在外周TH敏感性—CHD风险关联中的中介作用。研究证实在T2DM患者中外周而非中枢TH敏感性受损（以低FT₃/FT₄比值为标志）与CHD风险升高独立相关，性别分层提示女性关联更明显，可能与雌激素对甲状腺功能的调节有关。中枢TH敏感性因下丘脑—垂体DIO2代偿性上调而在外周T₃不足时仍维持稳态，故与CHD无显著关联，强调外周转化指标对糖尿病人群心血管风险分层更有价值。白蛋白的部分中介作用可通过两条途径解释：一是作为TH载体，低白蛋白削弱TH向心肌等靶组织转运，放大外周敏感性下降的危害；二是低白蛋白反映慢性炎症状态，炎症抑制脱碘酶活性及TH受体结合，同时直接损伤血管内皮。研究局限性包括横断面设计无法推断因果、单中心样本同质性较高及部分潜在混杂（吸烟、饮酒、血压、CRP、用药）未校正，需多中心纵向研究进一步验证。结论翻译如下：

综上，本研究表明2型糖尿病患者外周甲状腺激素敏感性降低与冠心病风险升高相关，血清白蛋白可能是该关联的生物学机制之一。这些发现为甲状腺稳态与心血管病变发病机制的交互作用提供了有价值的机制学见解，提示针对甲状腺激素敏感性受损患者的营养及炎症状态进行优化干预可能是未来值得探索的方向。