《Frontiers in Medicine》：Twin growth discordance trajectories and fetal growth velocity for predicting adverse neonatal outcomes: a multicenter cohort study
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摘要背景：双胎妊娠与不良新生儿结局风险显著增加相关。然而，目前尚不明确双胎间生长差异的纵向变化及胎儿生长速率是否能够提供额外的预后信息。目的：刻画双胎间生长差异的纵向模式，并评估将这些模式与胎儿生长速度（FGV）结合后，是否能够改善双胎妊娠不良新生儿结局的预测
摘要背景：双胎妊娠与不良新生儿结局风险显著增加相关。然而，目前尚不明确双胎间生长差异的纵向变化及胎儿生长速率是否能够提供额外的预后信息。目的：刻画双胎间生长差异的纵向模式，并评估将这些模式与胎儿生长速度（FGV）结合后，是否能够改善双胎妊娠不良新生儿结局的预测。方法：这项多中心回顾性队列研究纳入1,930例至少接受3次超声检查的双胎妊娠，其中1个中心用于模型开发，另1个中心用于外部验证。采用组基轨迹模型（GBTM）识别纵向生长差异模式。胎儿生长速度（FGV）通过连续估测胎儿体重的线性回归计算。构建多变量Logistic回归模型评估预测性能，并进行探索性机器学习分析以评估潜在的非线性效应。模型区分度采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估。结果：共识别出4类双胎间生长差异轨迹：稳定低水平（84.1%）、低水平快速增加（8.5%）、高水平下降（5.1%）和高水平增加（2.3%）。与稳定低水平轨迹相比，高水平下降轨迹（校正比值比[aOR] 3.24；95%置信区间[CI] 1.87–5.55）和高水平增加轨迹（aOR 2.99；95% CI 1.44–6.22）均与不良新生儿结局独立相关。在单纯轨迹分类基础上加入较小胎儿的胎儿生长速度后，模型区分度显著提高，且联合模型表现出中等预测性能（开发队列AUC 0.696；验证队列AUC 0.733）。探索性机器学习分析显示相近性能（外部验证AUC 0.710），且SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析提示较小胎儿FGV为影响最大的预测因子。结论：将纵向生长差异轨迹与胎儿生长速度整合，可能较静态测量提供更具临床相关性的预后信息，并可能支持双胎妊娠的个体化产前监测。
该研究发表于《Frontiers in Medicine》，聚焦双胎妊娠中胎儿生长不一致的动态演变及其对新生儿结局的预测价值。双胎妊娠近年来发生率持续上升，主要与生育年龄推迟及辅助生殖技术广泛应用有关。与单胎相比，双胎妊娠更易发生早产、低出生体重及多种新生儿并发症，而双胎间生长不一致被认为是这些不良围产结局的重要病理基础之一。既往临床通常依据某一时间点的估测胎儿体重（EFW）差异≥20%–25%界定具有临床意义的生长差异，但这种静态阈值存在明显局限：其一，无法反映胎儿宫内发育的动态变化过程；其二，双胎在孕晚期存在不同于单胎的生理性生长减速，若直接套用单胎生长标准，可能导致过度监测与过度诊断；其三，既往纵向研究常受样本量偏小、缺乏外部验证以及未整合胎儿生长速度信息等限制。因此，有必要从动态、纵向和多维度角度重新评估双胎生长模式，以提高对不良新生儿结局的风险识别能力。
在此背景下，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在识别双胎间生长差异的纵向轨迹类型，并进一步评估这些轨迹与较小胎儿胎儿生长速度（FGV）联合时，是否能够改善不良新生儿结局的预测。研究结果表明，双胎间生长差异并非单一线性变化，而可分为4种具有不同临床风险特征的轨迹表型；其中，高水平下降型和高水平增加型与不良新生儿结局显著相关。进一步地，较小胎儿FGV可在轨迹分类基础上提供额外预后信息，提示动态生长指标较传统静态指标更能刻画双胎胎儿生长异常的风险。该研究的重要意义在于，为双胎妊娠的个体化产前监测提供了新的量化框架，也提示临床评估应从单次测量转向连续轨迹与生长速率的综合判断。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于中国广州两家三级中心构建多中心回顾性队列，纳入孕16–39周期间至少有3次标准化超声估测胎儿体重记录、且分娩孕周≥28周的1,930例双胎妊娠，其中中山大学附属第一医院作为开发队列，广东省妇幼保健院作为外部验证队列。采用组基轨迹模型（GBTM，一种用于识别潜在纵向亚群的无监督学习方法）对双胎间EFW差异进行轨迹分类；采用线性回归斜率计算双胎各自的胎儿生长速度；以多变量Logistic回归、LASSO（最小绝对收缩与选择算子）变量筛选、ROC（受试者工作特征）分析、AUC评估、DeLong检验及探索性XGBoost机器学习和SHAP解释框架进行预测建模与验证，并辅以敏感性分析和绒毛膜性分层分析。
在研究结果方面，论文首先在“Identification of discordance trajectories”部分识别了双胎间生长差异的4种纵向轨迹，即稳定低水平、低水平快速增加、高水平下降和高水平增加。研究人员基于1,930例双胎妊娠的重复超声数据，利用GBTM发现，绝大多数妊娠属于稳定低水平轨迹，占84.1%；而低水平快速增加、高水平下降和高水平增加分别占8.5%、5.1%和2.3%。Bootstrap重抽样显示主要轨迹形态具有可重复性，说明该分类具有一定稳健性。不同中心间基线特征虽存在一定差异，但总体上，发生不良新生儿结局的妊娠往往分娩更早、出生体重更低、双胎间差异更大，且胎儿生长指标更差。
在“Fetal growth velocity across trajectories”部分，研究比较了不同轨迹类别中的胎儿生长速度模式。结果显示，大胎儿FGV中位数介于127–144 g/周，而某些高风险轨迹的核心特点并非仅表现为大胎儿增长更快，更重要的是小胎儿生长速度下降。高水平下降轨迹和低水平快速增加轨迹中，小胎儿FGV中位数仅106–107 g/周，低于稳定低水平组的121 g/周。高水平增加轨迹最为典型，其大胎儿FGV最高，而小胎儿FGV最低，仅83 g/周，提示双胎间生长差距扩大主要源于较小胎儿的生长受限。线性混合效应模型进一步证实，不同轨迹类别中大小胎儿FGV差异显著不同，说明轨迹表型与胎儿实际生长动力学密切相关。
在“Neonatal outcomes by trajectory class”部分，研究人员分析了不同轨迹与围产结局的关系。结果显示，随轨迹风险升高，分娩孕周逐渐提前，出生体重逐渐降低，双胎间出生体重差异逐渐增大。高水平增加轨迹的中位分娩孕周仅34.0周，大小胎儿出生体重分别降至1,990 g和1,340 g，双胎间出生体重差异达33.3%。此外，新生儿病房收治率及复合不良新生儿结局发生率从稳定低水平组到高水平增加组呈递增趋势。不良结局包括新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、机械通气、败血症、坏死性小肠结肠炎（NEC）和脑室内出血（IVH）。除IVH外，多数单项结局均呈较清晰的风险递增趋势。新生儿死亡共3例，均已符合复合不良结局标准。
在“Logistic regression and interaction analyses”部分，研究人员通过LASSO筛选及Logistic回归评估关键预测因子。结果显示，在开发队列中，较小胎儿FGV（FGVB）与生长差异轨迹类别是最强预测因子。与稳定低水平轨迹相比，低水平快速增加、高水平下降和高水平增加轨迹在单因素分析中均与不良结局风险升高相关；而在校正FGVB后，高水平下降和高水平增加仍保持统计学显著性，提示轨迹本身具有独立预测价值。FGVB每增加10 g/周，不良结局风险下降，表明较小胎儿生长越缓慢，其围产风险越高。交互作用分析总体未达到显著，但开发队列中FGVB与低水平快速增加轨迹存在特定交互项显著，因此研究人员进一步开展了轨迹分层分析。结果发现，FGVB在稳定低水平轨迹和高水平下降轨迹中具有中等区分能力，但在低水平快速增加轨迹中的判别效能有限，提示不同轨迹亚型中FGV的预测表现存在异质性。
在“Predictive modeling: logistic regression and machine learning”部分，研究重点评估轨迹分类与FGVB的联合预测效能。嵌套模型比较显示，在单纯轨迹分类基础上加入FGVB后，AUC由0.616显著提升至0.696；相反，在FGVB基础上加入轨迹分类，AUC由0.676提升至0.696，虽增幅较小但仍有统计学意义。因此，研究将轨迹类别与FGVB共同纳入主要预测模型，并在开发队列和外部验证队列中分别获得0.696和0.733的AUC，显示中等且较稳定的判别能力。进一步加入脐动脉（UA）异常多普勒和绒毛膜性后，模型性能提升有限，且在外部验证中并未持续改善。探索性XGBoost模型获得与Logistic模型相近的表现，外部验证AUC为0.710。SHAP分析表明，FGVB是最具影响力的变量，并呈现非线性负相关关系，即FGVB越低，模型预测不良结局风险越高。
在“Sensitivity analyses”部分，研究人员进行了多种稳健性检验，包括后验概率加权回归、验证队列重复分析、中心校正模型，以及纳入UA参数的模型。总体结果与主分析一致，支持研究发现的稳健性。进一步校正分娩孕周及妊娠期高血压疾病（HDP）后，低水平快速增加、高水平增加轨迹及FGVB与不良结局的关联有所减弱，而高水平下降轨迹仍保持独立相关，提示该轨迹可能反映了分娩时机和妊娠并发症之外的额外风险信息。研究还将超声数据限制在≤32周后重新建模，仍可识别出4种轨迹，且其与不良结局的关联依旧存在，提示这些轨迹表型在孕中晚期较早阶段即可能被识别。
讨论部分强调，该研究支持将双胎生长异常的评估从静态阈值转向动态轨迹与生长速度的综合框架。传统以单次EFW差异≥20%–25%判定风险的方法，难以捕捉双胎生长分化的时间演变；而本研究识别出的4种轨迹表型能更细致地区分风险层级。尤其是高水平增加和高水平下降轨迹，与不良新生儿结局具有更强关联。研究还指出，高水平下降轨迹在校正分娩孕周和HDP后仍保持显著，提示即使后期双胎间差异减小，早期暴露于胎盘功能障碍或胎盘分配不均的影响可能并未完全逆转。另一方面，较小胎儿FGV可为风险评估提供增量价值，但其作用部分可能与妊娠并发症和分娩时机相关。轨迹分层分析和机器学习结果共同说明，轨迹与FGV反映的是相互关联但并不完全相同的胎儿生长生理维度。临床上，识别高风险轨迹模式，尤其是高水平增加和高水平下降亚型，可能有助于筛选需要加强监测和更早干预评估的双胎妊娠；而持续低风险模式则可能支持更保守的随访策略。研究优势在于多中心设计、轨迹建模验证流程、独立外部验证以及可解释机器学习的补充应用。局限性包括回顾性设计可能存在残余混杂、超声监测间隔不一致、排除了宫内胎死（IUFD）或减胎妊娠，以及较小轨迹亚组样本量有限导致潜类别建模存在一定不确定性。
研究结论部分可译为：双胎间生长差异的纵向轨迹，尤其是在结合较小胎儿胎儿生长速度时，与双胎妊娠中的不良新生儿结局相关。这些动态超声指标较静态测量可能提供额外的预后信息，并可用于指导更加个体化的监测策略。
