在上行基因作用中，上位性在中性蛋白质进化过程中对其固化的推动作用较为有限

《Genome Biology》：Epistasis plays a limited role in driving entrenchment during neutral protein evolution

　　

摘要

背景

由上位性相互作用导致的替代固定效应，会使得原本可接受的氨基酸状态在进化过程中变得不利，这一现象通常被归因于新的适应过程。然而，基于Potts-Hamiltonian模型的最新模拟表明，在遵循分子进化中性理论（NTME）的蛋白质进化过程中，也可能出现固定效应。

结果

在此，我们通过评估这类模拟中允许的替代是否与NTME的实证预期一致，重新审视了这一结论。由于Potts模型是基于大量同源序列而非直系同源序列推导出来的，因此它们可能允许与NTME不相容的替代。我们的分析发现，基于Potts模型的模拟所允许的氨基酸替代，其哈密顿能量（PHE、φ）往往处于根据实证得出的NTME φ范围之外，从而导致结构域序列的非中性进化。为避免此类情况，我们设计了在Potts模型允许的替代偏离NTME φ范围时施加纯化选择的模拟。当这些替代被消除后，我们观察到替代固定效应较为有限，在中性蛋白质进化中，特定位置的氨基酸偏好在具有生物学意义的时间内仍保持稳定。此外，我们还发现分子钟的过度离散程度较低，且与表现出由上位性驱动的位点间速率差异的进化谱系比例直接相关，这一关系与固定效应无关。

结论

这些结果表明，在符合NTME的蛋白质进化过程中，显著的固定效应并非上位性的固有特性。我们的研究为存在上位性的中性进化建立了基准预期，并指出在自然蛋白质进化中观察到的显著固定效应，很可能是非中性进化历史的结果，包括适应性进化。