一种能够调节不同异构体阿尔茨海默病β蛋白的小分子，可改善急性阿尔茨海默病模型及5XFAD诱导的阿尔茨海默病模型中的认知功能与病理状况

《Alzheimer's Research & Therapy》：A small molecule modulating heterogeneous amyloid-β isoforms improves cognitive and pathological outcomes in acute and 5XFAD Alzheimer’s disease models

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）的特征是淀粉样β肽（Aβ）发生病理性聚集，形成具有神经毒性的聚集体。尽管近期针对Aβ的抗体疗法已展现出临床疗效，但它们仍存在局限性，比如对特定Aβ亚型的特异性不足以及给药方面的难题。由于Aβ亚型存在结构差异，包括Aβ₄₀、Aβ₄₂以及焦谷氨酸修饰型的Aβ_pE3?42，因此需要具备广谱作用的治疗策略。

方法

本研究使用硫黄荧光素T荧光检测法和A11点印迹技术，在体外评估了二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物YIAD-1003对Aβ₄₀、Aβ₄₂和Aβ_pE3?42所形成的聚集体纤维化及解聚过程的影响。在体内实验中，该药物在急性Aβ₄₂诱导的AD模型以及5XFAD转基因小鼠模型中被测试其效果，同时通过空间记忆和联想记忆测试来评估认知功能表现。此外，还通过生化分析和组织学检测来量化淀粉样蛋白病理变化，包括可溶性Aβ和纤维状沉积物，以及神经炎症相关标志物。

结果

在体外实验中，YIAD-1003能够抑制多种Aβ亚型对应的聚集体纤维形成，并促进已有聚集体的解聚。在急性AD模型中，联合使用YIAD-1003可改善由Aβ₄₂引发的记忆功能损伤。在5XFAD转基因小鼠中，口服该药物可提升认知功能，减少脑部斑块堆积和可溶性Aβ水平，同时减轻与神经炎症相关的病理改变。

结论

作为二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物的YIAD-1003，能够在多种Aβ亚型相关的聚集过程中发挥广谱干预作用，并在AD小鼠模型中带来功能和病理层面的益处。这些研究结果为开发针对多种Aβ亚型的小分子调节剂作为阿尔茨海默病的治疗策略提供了依据。