利用英国生物银行药物蛋白质组学项目的数据，探索数千种蛋白质与脂质代谢之间的性别特异性因果关系

《Biology of Sex Differences》：Exploring sex-specific causal links between thousands of proteins and lipid metabolism using the UK Biobank Pharma Proteomics Project data

　　

摘要

已知脂质特征存在性别差异，但其背后的分子机制尚不明确。本研究旨在通过识别与脂质存在因果关联、且具有性别特异性或性别差异性的蛋白质，来揭示男女性之间脂质代谢的分子差异。由于蛋白质水平是基因表达的下游产物，因此蛋白质组学数据对于理解脂质代谢性别差异的成因至关重要。

我们使用了英国生物银行药物蛋白质组学项目中检测的2,923种循环蛋白的性别特异性pQTL汇总统计数据，以及全球脂质遗传学联盟提供的性别特异性脂质汇总统计数据。通过双样本孟德尔随机化分析结合这些数据，并应用严格的多重检验p值校正及敏感性分析。

我们发现了多条蛋白质水平与脂质表型之间存在显著性别特异性的因果关联：其中83条仅存在于女性体内，82条仅存在于男性体内，有46%的关联通过联合性别的全基因组关联分析是无法被发现的。在39种因果关系中，估计的因果效应在两性中均显著，但效应大小存在明显差异（p＜0.05）。有趣的是，这些蛋白质中有几种此前已被证实与炎症和心血管代谢疾病有关，例如载脂蛋白(a)和脂蛋白脂肪酶。此外，两种性别特异性的蛋白质——LEPR和LPA——是新兴心血管代谢疗法的分子靶点，这表明未来需要进一步研究，以确定这些蛋白质水平的差异是否会在临床试验和常规治疗中体现为性别特异性的疗效或安全性差异。

发现这些性别差异可为脂质代谢的管理提供重要的病因学依据。这类知识有望提升性别特异性pQTL的预测价值，并为预防心血管疾病提供新的性别特异性治疗策略。