细颗粒物和烟草制品的暴露通过调节氧化应激及肿瘤相关巨噬细胞的相互作用，加剧与代谢综合征相关的结肠癌

《Cancer & Metabolism》：Fine particulate matter and tobacco product exposure exacerbates metabolic syndrome-related colon cancer via regulating oxidative stress and tumor-associated macrophage interactions

　　

摘要

背景

结直肠癌的发病率与长期暴露于细颗粒物（PM 2.5）以及烟草致癌物4-甲基硝基氨基-1-3-吡啶丁酮（NNK）密切相关。由于对其复杂的病理机制了解不足，目前尚无获批的临床药物或有效的治疗方案。此外，烟草致癌物和PM 2.5还会通过引发代谢紊乱来促进结直肠癌的发展。不过，目前尚未有直接证据表明代谢紊乱与NNK/PM 2.5诱发的结直肠癌发展之间存在关联。

方法

我们研究了经NNK/PM 2.5处理的结直肠癌细胞，以探讨代谢改变在NNK/PM 2.5诱导的肿瘤生长中的作用。研究结果通过人类结直肠癌样本、细胞衍生的异种移植模型以及在线生存分析得以验证。为阐明代谢变化的调控机制，我们采用了代谢追踪、西方印迹法、基因芯片检测、实时PCR以及报告基因检测等方法。所有统计分析均使用SPSS 20.0版本或GraphPad Prism 10.0版本完成。

结果

我们的研究表明，NNK/PM 2.5会引发代谢综合征的特征，如高血糖、活性氧含量下降，以及抗氧化应激相关基因表达显著上升，从而促进小鼠模型中结肠癌的发展。NNK/PM 2.5会增加葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达，进而提高肿瘤相关巨噬细胞对葡萄糖的摄取能力。这会导致胰岛素样生长因子2（IGF2）的表达增加，进而通过旁分泌作用过度激活结直肠癌细胞中的胰岛素受体（IR），使其进入细胞核。在IR/NPM1的介导下，核内IR与核磷蛋白min（NPM1）相互作用，激活CD274启动子并产生程序性死亡配体1（PD-L1）。抑制糖酵解、减少巨噬细胞数量或阻断PD-L1都能阻碍NNK/PM 2.5诱导的结直肠癌生长。对患者样本及公共数据库的分析显示，结直肠癌患者的肿瘤PD-L1及磷酸化的胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受体（pIGF-1R/IR）表达水平升高，同时肿瘤相关巨噬细胞中的IGF2和GLUT1水平也有所上升，这些可能都是结直肠癌患者的不良预后生物标志物。

结论

我们的研究为通过旁分泌IR-PD-L1信号通路推动肠道癌发展的机制提供了新见解，而吸烟致癌物引发的代谢综合征所导致的氧化应激紊乱及巨噬细胞通讯异常则进一步促进了这一过程。