长期代谢异常的衰老过程、其背后的分子机制以及与认知功能减退的关联：一项为期12.4年的纵向队列研究

《BMC Medicine》：Long-term metabolically unhealthy aging, its underlying molecular underpinnings, and association with cognitive impairment: a 12.4-year longitudinal cohort study

　　

摘要

背景

个体的衰老过程存在差异，而这些差异与新陈代谢密切相关。不过，目前尚不清楚老年人是否会随着时间发展呈现出不同的与代谢健康相关的衰老模式。本研究旨在探讨老年人长期与代谢健康相关的衰老轨迹、其与认知功能的关联以及背后的分子机制。

方法

本研究基于一个包含1334名中国中老年人的纵向队列（年龄：57.5±5.2岁；30.7%为男性），这些人在四次随访中的平均随访时间为12.4年。我们采用潜在类别生长混合模型来识别不同的长期代谢紊乱轨迹组。随后，我们研究了这些确定的代谢紊乱亚型与通过改良阿登布鲁克认知测验评估的认知功能，以及通过磁共振成像测量的脑结构之间的关联。此外，我们还利用了多次测量的蛋白质组数据（最多三次；蛋白质组样本数N=1334，数据点数为3417）和代谢组数据（最多四次；代谢组样本数N=584，数据点数为2330），以探索导致这些代谢紊乱亚型的潜在机制。

结果

我们发现了两种不同的长期代谢紊乱亚型，即代谢不健康衰老组（MUAG，N=270）和代谢健康衰老组（MHAG，N=1064）。这两组在13项代谢特征以及四种常见代谢疾病（2型糖尿病、高血压、肥胖症和代谢综合征）方面存在差异。MUAG组与认知功能受损以及脑灰质、丘脑、尾状核、海马体和杏仁核体积较小有关。这些代谢紊乱亚型可能涉及免疫调节、关键酶活性调控、支链氨基酸生物合成以及柠檬酸循环等生物学途径。我们发现了11种与MUAG相关的血清蛋白和31种血清代谢物，并揭示了一个包含26种蛋白-代谢物关联的蛋白-代谢物网络。

结论

我们在中老年人中发现了两种与代谢健康相关的长期衰老亚型，并阐明了其背后的分子机制。我们的研究结果有助于改善老年人群的健康管理，提供机制层面的见解，同时为针对代谢不健康衰老的新治疗靶点提供依据。