《Veterinary Research Communications》：Plant extracts and phytochemicals in canine and feline mammary cancer models: current evidence and comparative perspectives
乳腺肿瘤是犬与猫最常见的肿瘤之一，恶性类型在两种物种中均具有重要临床意义。手术仍是主要治疗手段，可联合其他治疗方式，但晚期病例常伴随复发及对常规疗法应答有限的问题。植物化学物质与植物提取物作为潜在的辅助制剂受到关注，其可通过调控致癌及耐药相关通路发挥作用。天然产物通常可及性高、成本相对较低，且因其普遍被认为耐受性良好，可能提高宠物主人的接受度。部分植物提取物及植物化学物质，包括罗氏大戟（Euphorbia royleana）提取物、雷公藤红素（celastrol）及高三尖杉酯碱（homoharringtonine），已在犬乳腺肿瘤细胞系及异种移植模型中显示出较强的临床前活性，但针对猫乳腺肿瘤的数据仍十分有限。然而，其安全性与有效性受化合物种类、剂量、剂型及物种等多重因素影响。由于物种特异性药代动力学显著影响疗效与安全性，进一步研究是实现临床转化的必要条件。本综述系统总结了植物提取物与植物化学物质在犬猫乳腺肿瘤中的现有知识，聚焦于其临床前证据、局限性及兽医肿瘤学领域的未来转化挑战。
引言
乳腺肿瘤是犬与猫最常见的肿瘤类型之一。犬乳腺肿瘤（CMTs）占未绝育母犬肿瘤的50%以上，而在雄性犬中仅占不足1%。猫乳腺肿瘤（FMTs）占母猫肿瘤的17%，且仅有不到5%发生于公猫。超过80%的FMT病例为恶性，转移常累及淋巴结与肺。约40%–60%的CMT为恶性。肿瘤发生与年龄、品种、甾体激素（主要为雄激素、雌激素与孕酮的平衡）、生殖状态及遗传性基因突变等多种因素相关，饮食类型、犬体型、饲养环境及肥胖亦可能影响CMT的发生。新近证据表明，口腔、肠道及乳腺微生物组参与乳腺肿瘤的发生发展，健康乳腺组织与肿瘤之间的微生物组差异已在人类与犬中被观察到，但其机制与临床相关性尚待明确。
两种物种中，幼年绝育可通过改变激素平衡降低乳腺肿瘤发生风险。大多数CMT与FMT的首选治疗为手术切除，部分病例可联合化疗药物，亦可辅以放疗与电化学疗法。免疫疗法、激素疗法、DNA疫苗及溶瘤病毒等策略正处于研究阶段。化疗主要用于恶性乳腺肿瘤患宠，尽管有效率有限且复发率高，其主要目标仍为改善生活质量。对于伴转移的晚期肿瘤及炎性乳腺癌（IMC），可考虑放疗、环氧合酶-2（COX-2）抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂及节拍化疗。当前癌症治疗存在多种局限，包括部分疗法可及性低、费用高且疗效不确定、不良反应可能导致客户不愿配合，此外肿瘤与强效抗癌治疗均可引发恶病质。鉴于乳腺肿瘤的多因素特性，植物源性产物因其在体外与体内模型中表现出的抗增殖、促凋亡及抗转移效应而备受关注。
植物医学在人类与兽医临床中已有悠久应用历史。药用植物广泛可及，并可发挥多模式生物学效应。植物含有大量具有潜在药用价值的生物活性次生代谢产物，既可作为药物合成与发现的先导化合物来源，也可作为提取物、茶饮、食品等形式直接使用。多种植物化学物质已被证实具有抗癌特性并在癌症治疗中开展研究。不同植物化学物质通过多种机制发挥潜在抗癌作用，其作为辅助候选的价值在于能够同时作用于增殖、凋亡、侵袭、血管生成及治疗抵抗等多个肿瘤相关过程，而这些正是乳腺肿瘤治疗的关键环节。尽管植物化学物质在人类乳腺癌（HBC）中已被广泛研究，但目前尚无专门针对其对犬猫乳腺肿瘤作用的系统性综述。由于直接证明植物提取物及植物化学物质通过微生物组介导抑制CMT与FMT的证据仍然有限，本综述主要关注其直接的抗癌与辅助效应，系统概述该领域在犬猫中的体外与体内证据，强调比较肿瘤学启示、治疗潜力及当前存在的空白。
材料与方法
本综述旨在纳入评估植物提取物与植物化学物质对犬或猫乳腺肿瘤作用的研究，涵盖体外与体内模型。检索于PubMed与Scopus数据库中开展，时间范围为2010年1月至2025年7月，采用布尔运算符组合相关检索词。除数据库检索外，还通过追踪参考文献及Google Scholar定向检索补充相关研究，2010年以前的基础性研究若通过引文追踪获得亦被纳入。排除标准包括：排除天然化合物衍生的合成药物（如阿司匹林、二甲双胍、阿托伐他汀、阿贝西利、alpelisib、rivoceranib）、半合成植物化学衍生物、非植物来源的天然产物（如微生物代谢产物雷帕霉素、真菌他汀类、海洋来源类胡萝卜素岩藻黄素）以及非植物化学疗法（如光动力疗法中的5-氨基酮戊酸）。
植物源性研究产品
目前仅有少数植物源性产物在CMT中开展了潜在抗癌活性研究，针对FMT模型的数据极为匮乏，产品涵盖植物提取物与分离的植物化学物质两类，二者在组成、标准化及机制解读方面存在差异，因此分开论述。
植物提取物多源自具传统药用历史的植物，已在已建立的细胞系或原代肿瘤培养物中完成体外评估，部分研究开展了体内或兽医临床环境下的评价。报道的效应包括直接细胞毒性、抑制增殖与迁移、诱导凋亡或自噬、调控肿瘤相关信号通路及抗血管生成作用。但其效力与选择性差异显著，多数情况下其活性低于潜在治疗开发所需的生理学相关阈值，且未发现针对FMT模型的提取物相关研究。表1汇总了犬乳腺肿瘤研究中评估的植物提取物，详述实验模型、主要发现及半数抑制浓度（IC50）值（若有）。生物活性很可能反映多种成分的协同贡献，难以将效应归因于单一化合物。部分研究对受试制剂进行了至少部分表征并报道了主要成分，但整体活性仍多为多模式的。分离的植物化学物质则为讨论作用机制及影响转化相关性的代谢特征提供了更清晰的框架。植物提取物表现出异质性，但主要发挥细胞毒、抗增殖、促凋亡、抗迁移、抗血管生成或免疫调节作用，仅部分研究提供了机制学评估。罗氏大戟提取物可降低增殖、诱导G0/G1期阻滞、下调增殖细胞核抗原（PCNA）及B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）；姜黄提取物在CMT-12细胞中具有最强细胞毒性，并与迷迭香提取物联用时产生协同效应，激活c-Jun N端激酶（JNK）；罗氏大戟提取物还可诱导自噬、p53下调、微管相关轻链3（LC3）上调、坏死及G2/M期阻滞，且与自噬抑制剂巴佛洛霉素A1具有协同作用；蛇根草提取物表现出抗增殖与抗迁移效应，增加caspase 3/7活性、降低表皮生长因子受体（EGFR）表达、改变AKT/ERK相关信号并影响磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）及twist家族bHLH转录因子1（TWIST）表达；车前草多糖无显著直接细胞毒性，但可促进树突状细胞成熟、细胞因子分泌、淋巴细胞活化，并与紫杉醇联用时增强抗肿瘤效应，提示其免疫调节模式；对于槲寄生、假蒟及五蕊寄生，仅可获得有限的机制学信息。上述效应总结见图1。
分离的植物化学物质方面，多种分离植物化学物质在CMT中显示出抗癌活性，通过多样机制发挥作用。表2汇总了文献报道的主要分离植物化学物质，详述其自然来源、作用机制及在CMT与FMT模型中的记录效应。值得注意的是，仅有一项研究评估了植物化学物质（姜黄素）在FMT模型中的潜在活性。
转化考量
植物提取物与植物化学物质在影响乳腺癌细胞与肿瘤的浓度范围差异显著，体外研究结果本身难以直接转化为临床相关性。天然产物研究中常用阈值：粗提物IC50低于30 μg/mL被视为具有前景的细胞毒活性，分离化合物IC50低于10 μM被视为具有前景。虽然这些阈值不能决定某一植物化学物质或提取物的绝对转化价值，但可为解释相对效力、区分更有前景的候选物提供参考。体内实验结果（包括异种移植与临床研究）通常比单纯体外发现更能支持转化解读，但其相关性仍依模型而异。
本综述中较有前景的提取物包括罗氏大戟（根提取物）、茶、姜黄、迷迭香及车前草。车前草多糖虽无直接细胞毒活性，但在与紫杉醇联用的小鼠异种移植模型中显示出协同抗肿瘤效应，肿瘤缩小、体重稳定且脾质量下降。但植物提取物的主要局限在于组成变异性，受地理来源、环境条件、采收时间及提取条件（溶剂、温度、pH、粒径、提取时间）影响显著。这种变异性在标准商业化产品中可被降低，如Polinat（石榴提取物，IC50=40.9 μg/mL）、迷迭香提取物（IC50=13 μg/mL）及Sabinsa（黑胡椒提取物，IC50=34.5 μg/mL），尽管其IC50略高于30 μg/mL阈值，但其标准化组成仍支持其进入后续评估。
分离植物化学物质可减少批次间变异问题，但可能无法复现全提取物的广谱多模式活性。本综述中优先考虑进一步研究的化合物包括在至少一个乳腺肿瘤细胞系中IC50低于10 μM者，如乌头碱亚油酸酯、苄基异硫氰酸酯、雷公藤红素、高三尖杉酯碱及泽兰酮。乌头碱亚油酸酯在三阴性犬乳腺肿瘤细胞系中效力较强，但已知乌头碱具有心脏毒与神经毒性。姜黄素也被保留为关注对象，尽管在一例犬原代细胞研究中未测定IC50，但在0.5 μM浓度下可使单纯癌细胞的活力降低56.52%；但其转化相关性受限于潜在的溶血诱导作用及单例可评估数据中观察到的有限体内应答。二烯丙基二硫醚因IC50（10.9 μM）接近10 μM基准也被纳入。此外，IC50较高但有体内抗肿瘤活性支持的化合物，包括吲哚-3-甲醇（I3C）、川楝素、没食子酸甲酯及巴马汀，也值得进一步研究。需注意I3C虽可减少炎性乳腺癌小鼠异种移植模型的肿瘤生长与溃疡，但也与肝转移显著增加相关。
植物化学物质代谢与作用机制
乌头碱为主要生物碱，经细胞色素P450酶（CYP2C9、CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5、CYP1A1、CYP1A2）及羧酸酯酶广泛进行Ⅰ相代谢，代谢产物主要经尿液排泄，通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路抑制增殖，通过转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD家族成员通路调节侵袭，并下调核因子κB（NF-κB）及受体激活剂核因子κB（RANK）表达。
苄基异硫氰酸酯（BITC）为十字花科蔬菜中研究充分的天然异硫氰酸酯，经谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）及CYP酶代谢，主要代谢产物为马尿酸，脂溶性高，大部分经尿排泄。其通过线粒体依赖性途径诱导凋亡，调节Bcl-2家族蛋白、存活素及X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP），影响细胞周期参数、转移与血管生成，调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及Wnt/β-连环蛋白信号，抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达并促进自噬；在犬乳腺肿瘤异种移植模型中，BITC通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）及细胞周期蛋白B1诱导凋亡与细胞周期阻滞。
小檗碱（BBR）盐酸盐形式水溶性好，可准不可逆地抑制CYP2D6，口服吸收率低（<1%），经去甲基化与葡萄糖醛酸化代谢，尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）为主要Ⅱ相代谢酶，口服给药还可影响犬肠道菌群。在乳腺癌中，BBR通过调控Wnt/β-连环蛋白、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，抑制蛋白激酶C-α（PKC-α）/基质金属蛋白酶（MMP）信号，激活p53、p21、p27等抑癌基因，影响表观遗传与microRNA调控，降低缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及P-糖蛋白（P-gp）表达，发挥细胞周期阻滞、凋亡诱导、增殖抑制、迁移抑制及耐药逆转作用；在CMT细胞中，其通过抑制Wnt/β-连环蛋白并激活Hippo通路发挥作用。猫因缺乏主要UDPGT酶，该化合物在猫乳腺肿瘤评估中需谨慎。
大麻二酚（CBD）为非精神活性植物大麻素，水溶性差、口服生物利用度低，犬猫中药代动力学差异显著，经肝脏代谢后主要经粪便排泄，部分经尿排泄，其经CYP与UDPGT代谢可能引发药动学相互作用。在乳腺癌模型中，CBD通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、抑制PI3K/AKT/mTOR、MMP2、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）及MAPK，下调抑制剂DNA结合1（ID1）、Bcl-2、XIAP及细胞周期蛋白D1，上调p53，抑制增殖与转移，并与多柔比星及紫杉醇在体外显示协同效应；在犬乳腺癌细胞系中，CBD表现出细胞毒性，增加凋亡并改变细胞周期分布，抑制迁移、侵袭及长期集落形成，但具体通路机制尚未明确。
雷公藤红素口服吸收与生物利用度差，为CYP酶抑制剂并可抑制UDPGT，与环孢素A联用时需警惕毒性增加；在大鼠中可下调BCRP及多药耐药相关蛋白（MRP）。在乳腺癌模型中，其减少迁移与侵袭、减轻炎症、通过Bcl-2下调与Bax上调诱导线粒体依赖性凋亡，调控PI3K/Akt信号、促进雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）降解、抑制NF-κB及MEK/ERK通路并下调MMPs及促炎白细胞介素；在犬乳腺肿瘤细胞中，其通过上调Bax、caspase-3、caspase-9，下调Bcl-2、NF-κB及磷酸化p65诱导凋亡，并通过增加p21、p27水平、降低细胞周期蛋白D1表达引起细胞周期阻滞。
姜黄素口服吸收差、代谢快，脂质体制剂可克服口服生物利用度低的问题，但20 mg/kg及以上剂量可导致比格犬剂量依赖性溶血；其可抑制多种CYP酶，包括参与类固醇生成及代谢的酶，通过抑制Wnt/β-连环蛋白、PI3K/Akt、EGFR及NF-κB信号，降低VEGF、IL-8表达，减少增殖与血管生成，增加凋亡、衰老及自噬，并上调抑癌miRNA、下调致癌miRNA及抑制细胞周期蛋白与CDKs；在三阴性乳腺癌中，其通过调控hedgehog（Hh）/胶质瘤相关癌基因同源盒-1（Gli1）通路抑制增殖、侵袭与迁移。
秦皮素（6,7-二羟基香豆素）口服生物利用度低，主要经UDPGT介导的葡萄糖醛酸化发生首过肝代谢，在犬中吸收低，但含秦皮素的植物提取物（如杜香）可能包含其他具有相似药理活性但药动学特征不同的生物活性成分。在乳腺癌中，其通过下调CDK1、细胞周期蛋白B1，上调p21、p53、caspase-3、caspase-9及细胞色素c发挥凋亡与细胞毒效应，抑制增殖并诱导细胞周期阻滞；在CMT细胞中，其抑制CDK4与细胞周期蛋白D1并增加caspase-3水平。
染料木素为异黄酮，在比格犬中吸收与消除迅速，主要经粪便排泄，少量经尿排泄，代谢以葡萄糖醛酸化与硫酸化为主，CYP酶参与度低，在乳腺组织中主要以染料木素-7-O-葡萄糖醛酸形式存在。在乳腺癌中，其通过激活PPARγ通路及caspase与钙蛋白酶介导的机制诱导凋亡，同时降低COX-2活性与炎症，下调MMPs、上调p21、降低VEGF与TGF-β1，通过调控MAPK与PI3K/Akt通路、抑制Polo样激酶1（PLK1）及抑制NF-κB信号发挥细胞周期阻滞、抗增殖、迁移抑制效应，并调控缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及Hh/Gli1通路；在CMT中，其通过激活蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）-激活转录因子4（ATF4）-CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）通路，抑制肌醇需求酶1α（IRE1α）-X盒结合蛋白1（XBP1）通路，促进caspase介导的凋亡，增加Bax并降低Bcl-2表达，下调雌激素受体（ERα与ERβ）并抑制PI3K/Akt/mTOR通路限制增殖信号。
高三尖杉酯碱在犬中主要通过组织结合与代谢清除，主要经尿排泄，血浆中经酯酶水解生成无活性代谢产物与三尖杉碱，肝脏代谢对其生物转化贡献极小。在乳腺癌中，其通过靶向凋亡、生存及干性相关通路发挥作用，下调Bcl-2、XIAP、存活素，抑制miR-18a-3p从而阻断AKT/mTOR通路，激活Bax、caspase-3及caspase-9等促凋亡调节因子，下调干性相关标志物八聚体结合转录因子4（Oct4）、CD44、SRY盒转录因子2（Sox2）及Nanog，降低乳腺癌干细胞（CD44+/CD24?）比例，并抑制Hh/Gli1通路；在CMT中，其通过下调Akt与mTOR基因表达、降低p-AKT与p-mTOR蛋白水平、上调p53、Bax、cleaved caspase-3及cleaved caspase-9、下调Bcl-2诱导凋亡，抑制增殖、迁移与侵袭。
吲哚-3-甲醇在肠道中经酸催化转化为二吲哚甲烷（DIM），后者具有神经保护与抗癌特性，降低其生物利用度；二者均分布于高灌注器官，诱导CYP（乳腺中CYP1、CYP1A1及CYP2B）及GSTs，促进DNA修复、诱导细胞周期阻滞与凋亡、抑制细胞迁移、调控激素受体信号，下调CDK6并激活p53，破坏NF-κB依赖的细胞周期进展，调控DNA修复蛋白表达，抑制WW结构域E3泛素连接酶1（WWP1）从而重新激活PTEN并抑制PI3K/Akt驱动的肿瘤发生，下调ER-α并上调乳腺癌基因1（BRCA1）及E-钙黏蛋白，改变激素代谢并提高2-羟基雌酮/16α-羟基雌酮比值；在犬炎性乳腺癌小鼠异种移植模型中，I3C诱导激素变化、减少溃疡与肿瘤生长并促进凋亡。
异鼠李素为槲皮素3'-O-甲基化代谢产物，主要经Ⅱ相结合代谢，为UDPGT底物，可被β-葡萄糖醛酸酶及硫酸酯酶去结合，抑制CYP1A2与CYP2A6活性，其转运涉及BCRP、P-gp及MRPs，MRP2作用尤为关键。在乳腺癌中，其抑制Akt/mTOR/p70S6K信号通路，促进线粒体依赖性凋亡，下调细胞周期蛋白B1/CDK1复合物，抑制MMPs表达与活性，阻断p38、MAPK及信号转导与转录激活因子3（STAT3）磷酸化，上调Bax与caspases、下调Bcl-2增强凋亡，并降低AMPK与MEK/ERK信号，减少黏附、迁移与侵袭；在CMT中，其下调p-EGFR、p-STAT3及程序性死亡配体1（PD-L1），CRISPR/Cas9介导的CD274（PD-L1）敲除证实其抗肿瘤效应通过EGFR–STAT3–PD-L1信号轴介导，在CMT-U27异种移植小鼠中增加caspase-3并降低Ki-67与PD-L1表达。
二烯丙基二硫醚口服生物利用度有限，因极性、分子量及首过代谢所致，脂溶性使其快速吸收并分布于脂质丰富的组织，主要经CYP及磺基转移酶代谢并经尿排泄。在乳腺癌中，其通过调控Bcl-2家族蛋白诱导内源性凋亡，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上调miR-34a抑制MAPK/ERK信号，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、RAS及NF-κB相关信号，减少乳腺癌干细胞生长与转移，通过丙酮酸激酶M2（PKM2）、CD44、AMPK及β-连环蛋白通路发挥作用，下调波形蛋白、p38及MMP-9，上调E-钙黏蛋白并逆转上皮间质转化（EMT）。
苦参碱半衰期短，为人有机阳离子转运体3（hOCT3）抑制剂，血浆蛋白结合率低，可上调CYP3A30、CYP2A6、CYP2B6及CYP3A4，但在大鼠肝微粒体中不被CYP或UDPGT代谢。在乳腺癌中，其通过诱导细胞周期阻滞、抑制AKT磷酸化、增强PTEN表达、增加Let-7b miRNA影响c-Myc、Ras、JAK/STAT3及Wnt信号，通过PTEN上调及Bcl-2与Bax调控、miR-21抑制、mTOR抑制及PI3K/Akt通路阻断促进凋亡，降低p62并增加LC3，抑制VEGF，下调NF-κB与MMPs限制血管生成与侵袭，调控免疫反应并逆转多药耐药1（MDR1）、P-gp及MRP1介导的耐药；在CMT中，其通过与碱性转录因子3（BTF3）蛋白直接结合并随时间下调Btf3基因表达发挥作用。
没食子酸甲酯代谢涉及UDPGTs及β-葡萄糖醛酸酶，在乳腺癌模型中，其通过上调未折叠蛋白反应（UPR）相关通路、下调Akt、NF-κB及mTOR发挥效应，处理后可下调Bcl-2与Bcl-xL，上调Bax、Bim、TP53、BAD及PTEN。
巴马汀口服生物利用度低，在犬中口服5 h达最大血浆浓度，为P-gp底物，低剂量激活、较高浓度弱抑制该转运体，调节肝脏CYP活性，弱抑制CYP2D6、CYP3A4及CYP1A1，激活CYP2C9与CYP2C19，为芳香烃受体（AhR）部分激动剂，经羟基化、去甲基化及结合代谢，经胆汁、尿及粪便排泄；在CMT细胞中，其下调PI3K、AKT、mTOR及PTEN表达，同时增加磷酸化PTEN（p-PTEN）水平，抑制血管生成，表现为CD31与α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达降低。
白藜芦醇在犬中口服生物利用度约为2%，代谢快，给药后30 min达代谢产物峰值，经肠道吸收后广泛经葡萄糖醛酸化与硫酸化代谢，可调节CYP活性，诱导CYP1A2并抑制CYP3A4、CYP2D6及CYP2C亚型，还可诱导Ⅱ相解毒酶UDPGTs、GSTs及醌还原酶活性。在乳腺癌模型中，其通过调控凋亡、细胞周期调节、自噬、糖酵解、EMT、转移、迁移、乳腺癌干细胞存活及耐药等多靶点发挥抗肿瘤效应，增加自噬相关LC3-II水平，抑制PI3K/Akt、Wnt/β-连环蛋白、NF-κB、STAT3、Notch1、c-Myc、HIF-1α及MMP-9，上调Sirtuin 1（SIRT1）、p21、E-钙黏蛋白及促凋亡蛋白，诱导细胞周期蛋白D、CDK4抑制，激活caspase-9并下调Bcl-2、Bcl-xL、增加Bax，还可通过下调P-gp及其他多药耐药相关蛋白影响耐药机制。
川楝素为三萜类化合物，具肝毒性，水溶性差，生物利用度约10%，在肝脏经氧化与脱氢反应生成不同代谢产物，抑制CYP3A（参与其代谢的酶），在乳腺癌中诱导线粒体凋亡与自噬，通过抑制PI3K/Akt通路增强对多柔比星的化疗敏感性，并通过抑制伊立替康诱导的自噬（LC3-II与p62积累）提高对伊立替康的应答，诱导caspases并降低Bcl-xL水平，还可增强紫杉醇在三阴性乳腺癌细胞中的抗肿瘤功效；在CMT-U27细胞中，其通过上调细胞色素c（cyt c）、p53及BAX、下调Bcl-2诱导凋亡。
泽兰酮水溶性差、肠道吸收有限、口服生物利用度低，纳米结构脂质载体可改善递送并绕过首过代谢，可诱导Ⅱ相解毒酶GST及NAD(P)H：醌氧化还原酶（NQO）。在乳腺癌模型中，其增强紫杉醇的细胞毒功效，抑制促转移与促炎介质NF-κB、MMP-3、IL-8及IL-1β，从而抑制三阴性乳腺癌细胞迁移与侵袭，下调TGF-β1、MMP-2、MMP-9及增殖标志物Ki-67，降低Smad3磷酸化，共同发挥抗转移与抗增殖效应；在CMT细胞中，其通过上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2及增强caspase激活诱导凋亡。
相较于粗提物，分离植物化学物质更便于阐明特定的抗肿瘤作用机制模式。上述化合物主要通过抑制生存信号（尤其是PI3K/Akt/mTOR与NF-κB相关通路）、促进凋亡与/或细胞周期阻滞（调控Bcl-2家族成员、caspases、p53/p21/p27及细胞周期蛋白/CDKs）、抑制转移与血管生成（调控TGF-β/Smad、MMPs、VEGF及EMT相关介质如snail、twist、波形蛋白）发挥作用，部分化合物还抑制干性与耐药相关信号（包括Wnt/β-连环蛋白、Hh/Gli1、PD-L1、CD44、Oct4、Sox2、Nanog及多药耐药转运体），并调控自噬与未折叠蛋白反应通路（图2）。
安全性、相互作用与转化障碍
植物提取物与部分植物化学物质具有多模式生物学效应，多种在犬乳腺肿瘤模型中显示出前景，但这些特性也可能使临床转化复杂化，多靶点活性及对代谢酶的调控可增加毒性、药动学变异及药物相互作用风险。目前仅有一项体外实验评估植物源性产物对猫乳腺癌细胞的作用，且未显示出显著效力，这一点尤为重要，因为犬与猫的药动学与代谢谱可能存在显著差异，直接外推并不安全。
植物提取物安全性方面，部分提取物存在值得关注的隐患。罗氏大戟含强心苷类成分，可抑制Na+/K+-ATP酶泵，对人与动物具有潜在毒性；五蕊寄生急性口服毒性LD50较高，但亚慢性给药可致大鼠肝、肾、心组织病理学异常；大戟属植物对猫犬具轻度毒性，虽未见摄入致死报道，但其所含大戟醇酯与甾醇可刺激皮肤与黏膜，引发皮炎、胃炎、呕吐、腹泻、流涎及结膜炎；槲寄生摄入也与犬猫中毒事件相关，可出现胃肠道、神经系统症状，严重时致死，但治疗用途总体耐受良好，不良反应少见且自限。部分产品安全性特征较好：茶源制品在常规膳食暴露下对犬猫耐受性良好，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的无可见有害作用水平（NOAEL）在禁食犬中约为非禁食犬的十分之一；姜黄与黑胡椒提取物可作为动物饲料添加剂，欧盟食品安全局制定了安全浓度限值；石榴提取物作为犬牙齿健康水添加剂未见不良反应，大鼠90天毒性试验最高剂量（600 mg/kg/天）未见不良效应；迷迭香被美国防止虐待动物协会列为犬猫无毒植物，欧盟设定犬粮最高安全浓度为300 mg/kg、猫粮为50 mg/kg；车前草主要苷类车前草苷在大鼠中2 g/kg剂量未见不良反应，车前子壳被欧盟
