聚焦新锐研究者王子健（Zijian Wang）：药物与辅料配伍时的压片成型性翻转（Tabletability Flip of Drugs upon Formulation）

《AAPS Open》：Spotlighting rising researcher Zijian Wang: tabletability flip of drugs upon formulation

　　

成功的片剂产品必须具备足够的机械强度以承受运输与搬运过程中的应力。因此，活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的压片成型性（Tabletability，即在一定压力下压制出的片剂抗张强度）是片剂开发中的关键考量因素，尤其在API载药量较高时。压片成型性源于物料颗粒间黏结面积（Bonding Area, BA）与黏结强度（Bonding Strength, BS）的共同作用（Sun, 2011）。BA受物料力学性质、颗粒特征、含水量及压片参数调控，BS取决于颗粒间相互作用的性质与大小。通常，塑性更好的API表现出更优的压片成型性，因其在压缩时发生更大的永久变形，从而获得更大的颗粒间BA。然而，近期研究报道了一种"压片成型性翻转现象（Tabletability Flip Phenomenon, TFP）"，即塑性较差、本征压片成型性较低的物料，在与同种辅料（Excipient）配伍后，其压片成型性反而高于塑性更好、本征压片成型性更高的同系API（Paul et al., 2020）。传统上常假设某API固体形态若本征压片成型性较好，其与辅料配伍后的压片成型性亦应较优，但TFP的发生可能导致研发人员因该固体形态较差的本征压片成型性及预期配伍困难，错误地将其排除出候选固体形态（图1a）。本研究（博士课题）旨在系统探究TFP——从实验识别、机理阐释到定量预测及工艺消减，从而为药物制剂中压片成型性的理解与调控提供全面框架。 首先，研究人员利用多个体系考察了TFP的普适性（Wang et al., 2023），结果表明所测试的六个体系中均出现TFP，包括五组与微晶纤维素（Microcrystalline Cellulose, MCC）的二元混合物及一个真实仿制片剂处方，提示TFP具有广泛发生性。 继而，研究人员基于BA-BS相互作用模型探讨了TFP的潜在机理（图1b），验证两种假说：（1）BA主导机制：当软辅料塑性接近较软API时，其与软API颗粒形成平整接触，却包裹硬API颗粒，导致含硬API的片剂BA大于含软API者，引发TFP（Wang et al., 2024）；（2）BS主导机制：当软辅料塑性显著高于两种API形态时，压缩中包裹两类API颗粒，BA相近，但硬API形态具更高BS，因而压片成型性更优并出现TFP（Paul et al., 2020）。BA主导机制通过含软硬颗粒二元混合物中颗粒变形的直接可视化证据得到证实；预测软辅料存在TFP而硬辅料无TFP在两个API体系中获实验验证。BS主导机制在含更软辅料的体系中进一步验证。该研究同时指出仅用可压缩性（Compressibility）与致密性（Compactibility）曲线分别评估BA与BS存在潜在误区。 随后，研究人员考察了影响TFP发生与否及程度的因素（Wang et al., 2025），系统评估API载药量、辅料种类、粒径及压片速度的影响。结果表明，与塑性辅料混合、尤其是中等载药量及高压缩压力下更易出现TFP；辅料粒径显著影响TFP的发生与幅度，API粒径与压片速度影响甚微。上述发现为优化辅料选择、载药量、粒径及压片参数以提升压片成型性提供实操指导。 最后，研究人员提出解决方案：利用混合物压片成型性模型预测TFP的发生（Wang and Sun, 2025），并通过干法造粒（Dry Granulation）工艺消减TFP（Wang et al., 2025）。该模型可准确预测TFP的有无，具处方开发期诊断价值。造粒将"异质"粉末混合物转为"均质"颗粒，颗粒间BA-BS相互作用决定压片成型性。假设含较软API的颗粒比含较硬API者塑性更高从而BA更大，若BS相近则颗粒系统不易出现TFP（图1c）。结果显示，若压缩中颗粒发生明显破碎，即便含较软API的颗粒塑性更高，其压片成型性仍可能更低；当最小化颗粒破碎且配方中添加≥1%硬脂酸镁以降低各处方间BS差异时，TFP被消除（图1d）。这些认识为优化干法造粒工艺以增强压片成型性提供指导。

《AAPS Open》刊载王子健（Zijian Wang）博士关于药物压片成型性翻转（Tabletability Flip Phenomenon, TFP）研究的学术解读

一、研究背景与意义

在口服固体制剂开发中，活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的压片成型性（Tabletability，指在一定压缩压力下压制成型片剂所能达到的抗张强度/Tensile Strength）是决定处方可行性的核心参数之一，尤其在高载药量制剂中更为关键。压片成型性由颗粒间黏结面积（Bonding Area, BA）与黏结强度（Bonding Strength, BS）共同决定：BA主要取决于物料的塑性变形能力、粒径分布、含水率及压片条件；BS取决于颗粒界面分子间作用力（如范德华力、氢键等）。传统认知认为，本征塑性更好、单独压片成型性更优的API固体形态（如不同晶型、盐型或无定型），与辅料配伍后应仍保持更优的压片成型性。然而，前人（Paul et al., 2020）发现的"压片成型性翻转现象（Tabletability Flip Phenomenon, TFP）"表明：塑性较差、单独压片成型性低的API，与相同辅料混合后反而在特定条件下呈现出高于塑性好API的压片成型性。若仅凭本征压片成型性筛选API固体形态，极易误判并排除本可在复方中表现优异的固体形态，造成研发资源浪费甚至优良候选物遗失。为此，明尼苏达大学Changquan Calvin Sun教授课题组Zijian Wang以TFP为博士课题系统展开研究，相关工作发表于《AAPS Open》，旨在通过实验确证、机理解构、影响因素解析、预测模型构建及工艺消减策略建立，形成完整的TFP认知与应对框架，指导制剂处方与工艺设计。

二、主要关键技术方法

研究人员采用多体系对照法，选取不同力学属性的API（软/硬塑性差异明显的同系固体形态）分别与典型药用辅料（主要为微晶纤维素 Microcrystalline Cellulose, MCC 及不同塑性/粒径辅料）按系列载药比制备二元粉末混合物及真实仿制片剂处方；通过单轴压缩—抗张强度测试绘制压片成型性曲线，判定TFP发生与否；借助扫描电镜观察压实剖面颗粒变形形貌以可视化BA差异；利用Heckel方程等分析塑性及可压缩性（Compressibility），结合紧凑性（Compactibility, 压片成型性 vs. 孔隙率关系）剖析BA与BS贡献；系统考察API载药量、辅料类型/粒径、API粒径、压片速度对TFP的影响；基于Kawakita及线性混合规则建立混合物压片成型性预测模型；采用干法造粒（ roller compaction + 整粒）制备均质颗粒并重新评价TFP，辅以硬脂酸镁（Magnesium Stearate）润滑处理降低BS差异，分析颗粒破碎程度对TFP消除的作用。

三、研究结果

Firstly, we investigated the generality of TFP using multiple systems

研究人员选取6个体系（5组API与MCC二元混合物+1个真实仿制片剂处方）开展压片实验，结果所有体系均观测到TFP，证明该现象在常见API-塑性辅料体系中具有普遍性（Ubiquity），非个别特例。

Then we explored the underlying mechanisms of TFP by examining the compaction physics of particles with different mechanical properties

基于BA–BS相互作用框架验证两机制：（1）BA主导机制——软辅料塑性接近较软API时，与软API颗粒面-面贴合（大BA），却包覆（embed）硬API颗粒形成多点接触致总BA反而更大，导致含硬API片剂压片成型性超越含软API者而出现TFP，经二元混合物中软/硬颗粒变形形貌直接成像验证，且在软辅料出现TFP、硬辅料不出现TFP的两API系统中获确认；（2）BS主导机制——极软辅料塑性远高于两API时，压缩中均匀包覆二者使BA近似，但硬API形态颗粒间具更高BS，故压片成型性更高并引发TFP，于含更软辅料体系中验证。同时指出单独用可压缩性与致密性曲线分别反推BA与BS存在局限。

Moving forward, we extended the understanding of TFP by investigating the factors influencing its occurrence and extent

系统考察显示：与高塑性辅料（如MCC）配伍更易诱发TFP；中等载药量及较高压缩压力下TFP更显著；辅料粒径增大可削弱或增强TFP幅度并影响发生阈值，API粒径与压片速度影响微弱。据此给出处方参数优化方向。

Finally, we proposed solutions by predicting the occurrence of the TFP using a mixture tabletability model and mitigating the TFP via dry granulation process

建立的混合物压片成型性模型可预判TFP有无，可作早期处方筛查工具。干法造粒将异质粉末转为均质颗粒，理论上颗粒塑性差异主导BA、BS相近则不现TFP；但实验表明若压实中颗粒过度破碎可破坏此平衡，使含软API颗粒仍呈较低压片成型性。当控制减少颗粒破碎并添加≥1%硬脂酸镁减小各处方BS差时，TFP被成功消除，证实干法造粒结合适度润滑可有效消减TFP。

四、总结与讨论（结论翻译与归纳）

该项系列研究表明：压片成型性翻转现象（TFP）普遍存在于API与塑性辅料组成的二元及多元粉末体系中，其发生受BA–BS相互作用中BA主导或BS主导双重机制驱动，可被辅料塑性、载药量、压力及辅料粒径调制。研究人员建立了可预判TFP的混合物压片成型性数学模型，并证实通过干法造粒减少颗粒尺度力学不均一性、配合适量润滑剂可降低或消除TFP。研究警示不能仅凭API单独压片成型性筛选固体形态，应在处方早期引入TFP评估；同时为制剂开发中辅料选型、载药量设定、粒径匹配及干法造粒工艺参数优化提供了理论依据与实操指引，对降低高载药片剂处方失败风险、避免因误判排除优良API固体形态具有重要工业应用价值。

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