尊敬的编辑：

我们感谢作者们对我们关于药物不良反应患者中FIB-4评分升高与严重结局之间关联研究的细致且富有建设性的意见[1，2]。

我们同意，在急性药物不良反应情况下解读FIB-4需要谨慎，因为转氨酶和血小板计数可能受到急性疾病、药物不良反应相关的器官损伤或全身性炎症的影响。不过，我们的研究主要是将FIB-4视为一种在实际急诊护理中与药物不良反应结局相关的实用且易于获取的临床指标，而非组织学上确诊的肝纤维化的决定性替代指标。在这种情况下，FIB-4升高可能反映慢性肝脏脆弱性、虚弱状态、急性生理应激，或是这些因素共同作用导致了严重结局。

针对所提出的意见[1]，我们使用了Charlson合并症指数对合并症负担进行了调整，并进行了额外分析。尽管与最初发表的分析相比，效应估计值有所减弱，但高纤维化风险与严重药物不良反应以及不良出院状况之间的关联仍然显著（完整队列，表1）。这些发现表明，观察到的关联并非仅由多重合并症所致。

我们还进行了敏感性分析，排除了那些具有根据MedDRA系统器官分类定义的肝胆系统和/或血液系统表现的药物不良反应病例。排除肝胆系统药物不良反应病例后，高纤维化风险与严重药物不良反应之间的关联略有减弱。但在其余的敏感性分析中，严重药物不良反应和不良出院状况的效应估计值依然稳健，甚至有部分变得更加显著（表1）。在所有分析中，与紧急分诊的关联均不显著。综合来看，这些发现并不支持“观察到的关联主要是由药物不良反应导致的FIB-4成分变化所驱动”这一观点。

表1 药物不良反应结局与高肝纤维化风险之间的关联效应估计值，包括敏感性分析
完整尺寸表格

我们也认同，药物作用的异质性值得进一步研究，因为慢性肝病可能通过改变药物代谢和转运的结构与功能，以及增加具有临床意义的药物相互作用风险，从而提高患者对药物不良反应的易感性[3]。然而，在我们的数据集中，只有相对较少的药物不良反应病例表现出肝胆系统症状，而且我们在实验室检测时并未发现表明存在频繁严重急性肝损伤的特定肝脏相关入院诊断。此外，即使FIB-4评分较低的患者也出现了严重的药物不良反应，这也说明不能简单地将严重程度归因于药物不良反应本身[2]。虽然未来按照代谢途径、肝毒性潜力或相互作用负担对药物进行分类的分析可能会提供更多机制方面的见解，但我们的研究结果更倾向于支持这样一种假设：即升高的纤维化风险本身就代表着一种更容易出现不良药物不良反应的脆弱性标志，这种脆弱性与传统的肝毒性药物作用无关。由于该研究群体中存在明显的多药使用情况，进一步解读个别药物的具体作用也变得更为复杂。未来开展在药物不良反应发生前、发生期间及发生后的FIB-4水平变化的纵向研究，有助于更好地区分原本存在的与纤维化相关的脆弱性以及急性药物不良反应引起的实验室指标变化，以及这些变化随时间的发展趋势。

总体而言，我们非常感谢这些宝贵的意见，它们帮助我们进一步完善了对研究结果的解读，同时也进一步证明了FIB-4作为一种在急诊护理环境中与药物不良反应患者严重结局相关的易于获取的指标，其临床意义。