《Intensive Care Medicine》：Vitamin C appears harmful in patients after out-of-hospital cardiac arrest treated in the intensive care unit
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已有多种干预措施被评估用于减轻心脏骤停（cardiac arrest, CA）后的脑损伤及器官功能障碍。维生素C（vitamin C）在危重症患者中是否具有获益作用长期存在争议，因危重症患者体内维生素C水平常降低。基于此，研究人员假设维生素C可使院外心脏骤停（
已有多种干预措施被评估用于减轻心脏骤停（cardiac arrest, CA）后的脑损伤及器官功能障碍。维生素C（vitamin C）在危重症患者中是否具有获益作用长期存在争议，因危重症患者体内维生素C水平常降低。基于此，研究人员假设维生素C可使院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）患者获益——其机制可能为清除活性氧（reactive oxygen species, ROS）、减轻再灌注损伤及发挥抗炎作用，而这些在心脏骤停后综合征中至关重要且与器官功能恶化相关。然而，心脏骤停后脑损伤中氧自由基的确切作用临床难以研究。重症医师亦熟知维生素C用于脓毒症的相关文献：虽早期研究提示潜在获益，但迄今最大规模试验显示静脉维生素C增加28天死亡或持续器官 dysfunction风险。脓毒症中维生素C的经验警示需谨慎评估抗氧化疗法在危重症中的应用。荷兰研究人员近期在《Intensive Care Medicine》报告一项随机对照试验（VITaCCA试验），评估OHCA后静脉给予L-抗坏血酸（L-ascorbic acid）每日3 g或10 g对比安慰剂的效果，两组均联用硫胺素（thiamine）以减少肾毒性可能，治疗持续至多4天或提前至ICU出院。主要终点为入科至96 h序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）的变化（采用入科SOFA而非常规24 h SOFA）。研究采用延迟知情同意，最初纳入368例最终291例进入分析。尽管样本有限，结果显著：10 g维生素C组器官功能障碍较安慰剂明显恶化（SOFA差值2.5分），3 g组差异较小（0.9分）且无统计学意义；患者中心结局（功能预后、长期生存）均呈不利趋势，尤以高剂量组明显，低剂量亦有潜在危害信号。10 g组需肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）比例更高（10% vs 1%），ICU获得性肌无力（ICU-acquired weakness）发生率更高（29% vs 18%），肌钙蛋白（troponin）升高更显著。综上，该剂量与剂型的维生素C在OHCA后可能有害，且呈剂量–反应关系，临床不应在临床试验外常规使用，未来试验须严格科学及伦理审查。与LOVIT试验中高剂量静脉维生素C致不良结局一致。可能机制包括高剂量抗坏血酸致酸中毒；此外临床前大型动物实验未能证实维生素C改善CA/CPR后神经或器官预后，提示本假说转化依据不足。研究人员完成此项复杂人群RCT值得肯定，结果应终止OHCA后常规补充维生素C的做法，正在进行的相关试验应由数据与安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Board, DSMB）重新评估。
院外心脏骤停后静脉大剂量维生素C随机对照试验（VITaCCA）的解读与总结——基于《Intensive Care Medicine》刊载述评的分析
一、研究背景与开展原因
院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）患者经成功复苏后仍面临较高的死亡率及神经功能不良预后，心脏骤停后综合征（post-cardiac arrest syndrome, PCAS）涉及全身缺血-再灌注损伤、全身炎症反应及微循环障碍，可导致脑损伤和多器官功能障碍。既往观察到危重症患者（含OHCA幸存者）普遍存在血浆维生素C（vitamin C / ascorbic acid）水平显著降低，且维生素C具有抗氧化、清除活性氧（reactive oxygen species, ROS）及潜在抗炎特性，因此研究人员曾假设大剂量维生素C可能减轻再灌注损伤并改善OHCA患者预后，类似概念曾在脓毒症（sepsis）人群中接受过高剂量维生素C联合硫胺素（thiamine）及氢化可的松（hydrocortisone）的"HAT"方案探索。然而，脓毒症领域最大规模随机对照试验（LOVIT试验）业已提示高剂量静脉维生素C可能增加死亡或持续性器官功能障碍风险，警示在缺乏充分证据前不应推定抗氧化剂有益。在此背景下，荷兰多家中心开展VITaCCA随机对照试验，旨在明确早期静脉大剂量L-抗坏血酸对OHCA复苏后入住ICU患者的器官功能及临床预后的影响，该研究结果及同期发表的述评发表于《Intensive Care Medicine》。
二、主要关键技术与方法概述
研究人员开展了一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲（药物/安慰剂）临床试验——VITaCCA试验。纳入标准为OHCA复苏成功、初始心律为可除颤心律（shockable initial rhythm）且拟收治ICU的成年昏迷幸存者。按1:1:1随机分入安慰剂组、维生素C 3 g/d组或维生素C 10 g/d组，均以静脉输注给予L-抗坏血酸（L-ascorbic acid），各组同时给予硫胺素（thiamine）以期减少可能的肾小管草酸钙沉积相关肾毒性，治疗持续最长4天或至ICU出院（以先发生者为准）。采用延迟知情同意（deferred consent）流程，先入组后由法定代理人补签同意。主要终点为入科时（admission）SOFA评分与入科后96 h SOFA评分的差值（ΔSOFA = SOFA96h? SOFAadmission），选用入科SOFA而非24 h SOFA以反映早期器官功能动态演变。最终初筛368例，排除未获代理同意及失访等后291例纳入改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）分析。次要终点含6个月全因死亡率、神经功能良好生存率（Cerebral Performance Category, CPC 1–2）、需肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）比例、ICU获得性肌无力（ICU-acquired weakness）发生率及生物标志物（如高敏肌钙蛋白 troponin I/T）变化等。
三、研究结果
The primary endpoint was change in organ dysfunction, defined as the difference in sequential organ failure assessment (SOFA) score from admission to 96 h.
研究人员以入科与96 h SOFA评分差值评估器官功能障碍变化。结果显示，10 g维生素C组ΔSOFA较安慰剂组显著恶化（平均差+2.5分，P＜0.05），3 g组ΔSOFA较安慰剂组差异为+0.9分且无统计学显著性。表明高剂量维生素C加重而非减轻早期器官功能障碍。
Six-month mortality was 31%, consistent with contemporary cohorts of OHCA patients with a presumed cardiac etiology.
全队列6个月总死亡率为31%，与同期推测心源性OHCA队列相符。但在分层比较中，维生素C两组（尤其10 g组）在功能预后（CPC 1–2比例）和长期生存率方面均呈不利趋势，低剂量组亦见潜在危害信号，未显示任何临床获益。
patients receiving high-dose vitamin C appeared to require kidney replacement therapy more frequently (10% in the 10 g group compared to 1% in the placebo group) and developed ICU-acquired weakness more often (29% in the 10 g group compared to 18% in the placebo group). Biomarker analyses further supported potential harm, including higher troponin concentrations in the 10 g group.
研究人员记录到10 g维生素C组需RRT比例为10%（安慰剂组1%），ICU获得性肌无力发生率29%（安慰剂组18%）。生物标志物分析示10 g组血清肌钙蛋白（troponin）浓度高于安慰剂组，进一步支持高剂量维生素C可能存在心肌或全身组织损伤相关的潜在危害。
Taken together, these findings strongly suggest that vitamin C, at least in the form and doses tested here, may be harmful after OHCA…the numerically worse outcomes observed with higher doses also suggest a dose–response effect.
汇总分析表明，本研究中所用剂型（L-ascorbic acid）及剂量（3 g/d、10 g/d）的维生素C在OHCA后可能有害，且高剂量组不良趋势更强，提示存在剂量–反应关系。维生素C不应在临床实践中常规用于OHCA复苏后患者，除非在严格监管的临床研究中。
Why did the results differ so markedly from the original hypothesis? Several explanations are possible…
研究人员探讨可能机制：①高剂量L-抗坏血酸（非缓冲型抗坏血酸盐）静脉输注可在体内代谢产酸或加重潜在酸中毒；②尚无充分大型动物实验证实维生素C改善CA/CPR后神经或器官结局，临床前转化依据薄弱；③缓冲型抗坏血酸钠（sodium ascorbate）与L-抗坏血酸生物学行为或有差异，但本研究未涉及。此外心脏骤停研究领域多次出现生物学合理干预在临床RCT中失败的先例。
The investigators should be congratulated for successfully completing a challenging randomized trial…Vitamin C should not be used after OHCA outside clinical trials…
述评作者（编辑部邀请的专家）肯定VITaCCA试验完成难度并指出其结果应促使临床终止OHCA后经验性补充维生素C的做法。正在进行的OHCA后维生素C评估试验（如VICEPAC、STAR试验）应由试验管理委员会及数据与安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Board, DSMB）重新审查安全性数据。
四、讨论与结论翻译（研究结论部分总结）
该随机对照试验表明，早期静脉给予L-抗坏血酸（每日3 g或10 g，联用硫胺素）未能改善OHCA复苏后患者的器官功能恢复，相反高剂量（10 g/d）显著加重序贯器官衰竭评分（SOFA）恶化，并伴随更高的肾脏替代治疗需求、ICU获得性肌无力发生率及心肌损伤生物标志物升高；低剂量组亦未见获益且存在潜在危害趋势。提示在本研究人群及给药方案下，维生素C对OHCA后ICU患者可能有害并呈剂量依赖性。临床中不应在临床试验外对OHCA幸存者常规使用维生素C，未来相关试验须接受严格科学及伦理审查与数据安全监察。上述发现与脓毒症中LOVIT试验结果相互印证，进一步质疑高剂量抗氧化维生素疗法在危重症人群的普适获益假设。
