《Intensive Care Medicine》：Remimazolam besylate in the intensive care unit: emerging evidence, unresolved questions, and a potential clinical niche
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镇静仍然是重症监护的基本组成部分，可促进器官支持、患者舒适度以及危重症患者的有创操作。然而，目前尚无一种镇静剂能够完全满足临床对可靠滴定、快速觉醒、血流动力学稳定性以及最小神经认知影响的需求。丙泊酚（propofol）、右美托咪定（dexmedetomidin
镇静仍然是重症监护的基本组成部分，可促进器官支持、患者舒适度以及危重症患者的有创操作。然而，目前尚无一种镇静剂能够完全满足临床对可靠滴定、快速觉醒、血流动力学稳定性以及最小神经认知影响的需求。丙泊酚（propofol）、右美托咪定（dexmedetomidine）和咪达唑仑（midazolam）仍被广泛使用，但每种药物均存在局限性，特别是在心血管不稳定、需要长时间镇静或多器官功能障碍的患者中。
在现代重症医学中，目标已不再是镇静本身，而是与恢复相容的镇静。当代ICU实践日益强调程序化浅镇静、镇痛优先策略、自主觉醒与呼吸试验、谵妄预防、早期活动，即ABCDEF集束化管理以及2025年SCCM（Society of Critical Care Medicine，美国重症医学会）聚焦更新。因此，新型镇静剂的评估不应仅基于其达到目标镇静的能力，还应考虑其与以恢复为导向的ICU护理的兼容性。
甲苯磺酸瑞马唑仑（remimazolam besylate）是一种短效苯二氮?类药物，最初用于程序性镇静和全身麻醉，近期作为潜在ICU镇静剂出现。本文探讨了瑞马唑仑在现代ICU镇静实践中的可能定位，并强调了目前限制其明确地位的主要药理学、临床和转化不确定性。
瑞马唑仑为何在重症医学中具潜在意义
瑞马唑仑是一种"软"苯二氮?类药物，可被羧酸酯酶-1（CES1）快速水解为无活性代谢物。由于该途径绕过细胞色素P450代谢且较少依赖肾脏清除，瑞马唑仑可能比传统苯二氮?类药物提供更短且可能更可控的恢复特性。
群体药代动力学研究和早期ICU研究表明，在临床相关输注期间药物蓄积有限，停药后血浆浓度相对快速下降。这些特性在危重患者中具有吸引力，因为器官功能改变经常使镇静剂暴露和恢复复杂化。
然而，"可预测"的药理学不应被解读为均一的药理学。CES1活性可能因遗传背景、全身炎症、肝脏灌注、器官功能障碍和合并用药而异。药物相互作用和人群中CES1多态性的差异可能进一步影响暴露。这一问题尤为相关，因为大多数可用的ICU数据来源于亚洲队列，而CES1遗传学和镇静实践在不同地区可能存在差异。
实际考虑因素也有待充分阐明。瑞马唑仑需要制成甲苯磺酸盐剂型，因为游离碱稳定性有限。尽管甲苯磺酸盐剂型在控制条件下表现出良好的物理化学稳定性，但关于长时间输注工作流程、与多种输注的兼容性以及扩展床旁使用的真实世界ICU数据仍然有限。对11例确诊病例的回顾发现，多数严重过敏反应（包括81.8%的低血压和18.2%的心脏骤停）主要与最大推荐麻醉诱导剂量（12 mg/kg/h）或额外推注相关。值得注意的是，这些反应发生在超过典型ICU镇静维持速率（约0.2 mg/kg/h）的麻醉诱导剂量下。因此，典型ICU使用涉及较低的药物负荷和较慢的输注速度，但仍需保持警惕。
临床研究已显示什么？
现有临床研究表明，瑞马唑仑可在机械通气ICU患者中实现临床可接受的镇静，但剂量充分性和药效学变异性仍有待充分阐明。
随机和多中心研究报告，在短期轻中度镇静期间，其镇静效果与丙泊酚和右美托咪定大致相当，不良事件发生率或短期结局无重大差异。这些发现支持概念验证的可行性，但并未确立对现有镇静剂的优效性。
重要的是，疗效可能并非如最初假设的那般可预测。Grillot等报告使用推荐给药方案难以维持目标Richmond躁动-镇静水平（RASS），部分患者需要剂量递增、补救镇静或方案调整。这些观察表明，当前给药策略可能未能充分考虑危重症期间遇到的药效学变异性。
因此，现有证据支持可行性，而非在异质性ICU人群中始终可靠的镇静表现。
血流动力学特征可能界定重要临床定位
血流动力学不稳定仍然是重症医学中修改镇静策略的最常见原因之一。丙泊酚可能加重低血压，而右美托咪定常引起心动过缓。
在比较研究中，瑞马唑仑显示与丙泊酚相比低血压发生率相似或更低，与右美托咪定相比心动过缓更少。尽管这些观察结果需要在更大ICU人群中得到证实，但它们提示了在血流动力学脆弱患者中的潜在有用定位。
这一特征在血管加压药依赖性休克、有限心血管储备、晚期心力衰竭或不能耐受现有镇静剂的患者中可能尤为相关。这些生理学优势是否转化为以患者为中心的结局改善仍属未知。
谵妄和长时间输注仍是主要未解问题
由于瑞马唑仑属于苯二氮?类药物，其在现代ICU镇静范式中的角色必须谨慎解读，因现代范式通常倾向于尽可能减少苯二氮?暴露。
目前尚无稳健的ICU数据表明瑞马唑仑可改善谵妄负担、无谵妄天数、无昏迷天数、睡眠质量、认知恢复、活动能力或长期神经心理学结局。尽管围术期研究未发现与丙泊酚相比术后谵妄的明确增加，但这些发现不能直接外推至长时间ICU镇静。
主要的未解问题仍是长时间输注。在日本ONO-2745-04试验中，ICU镇静的研制在部分接受长时间输注的患者出现与意外高血浆浓度相关的延迟觉醒后被终止。机制尚不完全清楚，但可能涉及CES1活性改变、炎症相关代谢功能障碍、肝脏灌注受损、长时间输注暴露或危重症相关药物分布改变。
精准使用而非普遍采用
现有证据不支持瑞马唑仑作为现有ICU镇静剂的普遍替代。相反，其未来角色可能在于现有药物局限性变得特别突出的选定临床情况。
潜在候选人群包括：血管加压药依赖性血流动力学不稳定限制丙泊酚使用的患者、存在临床意义的右美托咪定相关心动过缓的患者，以及需要反复神经学评估的患者（快速滴定和可逆性可能具优势）。选定的需要短期至中期轻镇静的机械通气患者也值得关注。
相比之下，长时间深度镇静、严重全身炎症、体外膜肺氧合（ECMO）、肾脏替代治疗（RRT）、长时间多器官功能障碍和复杂多药治疗的定位仍存在重大不确定性。ECMO或RRT期间瑞马唑仑的药代动力学数据几乎不存在，在这些情况下体外清除、管路截留和蛋白结合改变可能显著影响药物暴露。
外部效度也值得关注。大多数可用ICU研究来源于中国和日本，外推至欧洲和北美ICU人群应谨慎，因为可能存在CES1遗传学、镇静方案、联合镇静策略和ICU病例构成的差异。
瑞马唑仑可能需要整合至多模式和镇痛优先的镇静策略中。阿片类联合镇静是否增加自主呼吸和撤机期间过度镇静或协同呼吸抑制的风险仍不确定。
成本可能是额外障碍。与丙泊酚或通用咪达唑仑相比，瑞马唑仑预计具有更高的获取成本。血流动力学稳定性、觉醒或工作流程方面的潜在优势是否转化为足以支持更广泛采用的价值仍属未知，因稳健的ICU药物经济学分析尚缺乏。
甲苯磺酸瑞马唑仑是ICU镇静药物库中一项具有药理学吸引力的补充。其快速代谢和良好的血流动力学特征使其有别于传统苯二氮?类药物，并支持在危重症中进一步评估。然而，现有证据仍主要集中于短期镇静表现而非以恢复为导向的结局。瑞马唑仑对谵妄、认知恢复、呼吸机撤离、长时间输注、体外循环支持和成本效益的影响仍界定不足。其未来角色可能取决于正在进行的研究能否在选定患者人群中确认有意义的临床优势，同时解决仍然存在的重要不确定性。
## 研究背景与问题
镇静是重症监护治疗的基本组成部分，其核心目标是保障器官支持治疗、提升患者舒适度并为有创操作创造条件。然而，现有镇静药物均存在明显局限性：丙泊酚易引发低血压，右美托咪定常导致心动过缓，咪达唑仑则因活性代谢物蓄积而延长苏醒时间，这些问题在心血管不稳定、需长时间镇静或多器官功能障碍的危重患者中尤为突出。当代重症医学已从"追求镇静深度"转向"恢复相容性镇静"，强调程序化浅镇静、镇痛优先策略、自主觉醒与呼吸试验、谵妄预防及早期活动等综合管理。在此背景下，新型镇静剂的评估标准已扩展至其与以恢复为导向的ICU护理的兼容性。甲苯磺酸瑞马唑仑作为短效苯二氮?类药物，凭借独特的代谢特性进入研究视野，但其在重症医学中的定位仍需深入探讨。
## 主要技术方法
本研究为叙述性综述与专家分析，未采用实验性研究方法。作者主要基于以下数据来源：群体药代动力学研究、亚洲地区（中国、日本）的多中心和随机对照临床试验、围术期研究文献、11例确诊过敏反应的病例回顾，以及日本ONO-2745-04试验的终止报告。样本队列均来源于已发表的亚洲ICU人群研究，缺乏欧洲和北美人群数据。
## 研究结果
**瑞马唑仑的药理学特性与临床相关性**：瑞马唑仑通过CES1（羧酸酯酶-1）快速水解为无活性代谢物，该途径绕过CYP450（细胞色素P450）代谢且较少依赖肾脏清除。群体药代动力学研究和早期ICU研究表明，临床相关输注期间药物蓄积有限，停药后血浆浓度下降相对迅速。但需注意，CES1活性受遗传背景、全身炎症、肝脏灌注、器官功能障碍及合并用药影响，且亚洲以外人群的CES1多态性数据匮乏。
**血流动力学特征与潜在临床定位**：比较研究显示，瑞马唑仑与丙泊酚相比低血压发生率相似或更低，与右美托咪定相比心动过缓更少。这一特征提示其在血管加压药依赖性休克、有限心血管储备、晚期心力衰竭或不能耐受现有镇静剂的患者中可能具有价值，但能否转化为患者中心结局的改善尚不明确。
**临床镇静效能的可行性**：随机和多中心研究证实，瑞马唑仑在短期轻中度镇静中可达到临床可接受的镇静水平，效果与丙泊酚和右美托咪定大致相当。但Grillot等发现，部分患者使用推荐方案难以维持目标RASS（Richmond躁动-镇静量表）水平，需要剂量递增、补救镇静或方案调整，提示当前给药策略可能未能充分适应危重症的药效学变异性。
**安全性问题：过敏反应与剂量相关性**：对11例确诊过敏反应的回顾发现，严重反应（81.8%低血压、18.2%心脏骤停）主要与最大推荐麻醉诱导剂量（12 mg/kg/h）或额外推注相关，而典型ICU镇静维持速率（约0.2 mg/kg/h）的药物负荷显著更低。尽管如此，临床警惕仍属必要。
**长时间输注的核心限制**：日本ONO-2745-04试验因部分长时间输注患者出现意外高血浆浓度伴延迟觉醒而终止，机制涉及CES1活性改变、炎症相关代谢障碍、肝灌注受损、长时间暴露或药物分布改变，但确切原因尚未阐明。现有ICU数据主要来源于短期镇静，长期应用的安全性缺乏支持。
**谵妄与神经认知结局的不确定性**：作为苯二氮?类药物，瑞马唑仑在现代ICU镇静范式中需谨慎定位。目前无 robust ICU数据表明其可改善谵妄负担、无谵妄天数、无昏迷天数、睡眠质量、认知恢复、活动能力或长期神经心理学结局。围术期研究虽未发现术后谵妄风险明确升高，但不可直接外推至ICU长时间镇静场景。
## 讨论与结论总结
研究人员强调，瑞马唑仑应被理解为"精准使用"而非"普遍替代"的药物。其适用人群限定为：血管加压药依赖性血流动力学不稳定限制丙泊酚使用者、右美托咪定相关心动过缓显著者、需反复神经学评估且快速滴定/可逆性有价值者，以及需短期至中期轻镇静的机械通气患者。相反，长时间深度镇静、严重全身炎症、ECMO、RRT、长时间多器官功能障碍和复杂多药治疗等情况因缺乏数据而不推荐使用。
外部效度是重大考量因素。现有ICU研究几乎均来源于中国和日本，由于CES1遗传学、镇静方案、联合镇静策略和ICU病例构成的区域差异，向欧洲和北美人群的外推需谨慎。此外，瑞马唑仑需整合至多模式、镇痛优先的镇静策略中，但阿片类联合镇静对呼吸功能的影响尚不确定。
经济性评价缺失构成采纳障碍。相较于丙泊酚或通用咪达唑仑，瑞马唑仑获取成本更高，但尚无稳健的ICU药物经济学分析证实其性价比。
## 研究结论
研究人员最终指出，甲苯磺酸瑞马唑仑是ICU镇静药物库中一项具有药理学吸引力的补充，其快速代谢和良好的血流动力学特征使其有别于传统苯二氮?类药物。然而，现有证据仍主要集中于短期镇静表现而非以恢复为导向的结局（delirium、认知恢复、ventilator liberation、prolonged infusion、ECMO、cost-effectiveness等）。其未来角色将取决于正在进行的研究能否在选定患者人群中确认有意义的临床优势，同时解决仍然存在的重要不确定性。
