《International Journal of Clinical Oncology》：Event-free survival and recurrence patterns after curative resection for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: single-institution real-world outcomes prior to the introduction of perioperative immunotherapy
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背景：围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）已改善可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的结局。然而，基于当代终点的真实世界手术结局数据仍然有限。
方法：研究人员回顾性分析了233例接受根治意图手术的局部晚期HNSCC患者。评估无事件生存（EFS）和总生
背景：围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）已改善可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的结局。然而，基于当代终点的真实世界手术结局数据仍然有限。
方法：研究人员回顾性分析了233例接受根治意图手术的局部晚期HNSCC患者。评估无事件生存（EFS）和总生存（OS）。研究还探索了不可切除复发无生存（URFS）作为附加终点，以捕捉复发后治疗可行性。采用Cox比例风险模型评估预后因素。
结果：中位随访时间为18.2个月。1年EFS率和OS率分别为67.1%和89.4%。pN2或更高分期、静脉侵犯和神经周围侵犯被确定为独立不良预后因素。34.8%的患者发生复发；其中，经根治意图挽救治疗后，末次随访时61.7%的患者达到疾病控制。挽救性手术与显著改善的复发后生存相关（p＜0.001）。
结论：本研究提供了围手术期免疫治疗引入前可切除局部晚期HNSCC的真实世界手术结局数据。复发仍是主要临床挑战，而复发后结局具有异质性，并受治疗可行性影响。这些发现有助于在围手术期免疫治疗不断发展的时代解读治疗结局并支持临床决策。
该文发表于《International Journal of Clinical Oncology》，聚焦围手术期免疫治疗进入临床实践之前，可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的真实世界外科治疗结局。研究背景在于，随着免疫检查点抑制剂（ICI）在复发/转移性HNSCC以及围手术期治疗中的应用进展，临床对于传统手术主导治疗模式下的“基线结局”需求日益增加。既往研究常使用总生存（OS）或无病生存等传统终点评价疗效，但这类终点通常将“复发”视为单一事件，未能充分区分复发后不同临床轨迹，尤其无法反映患者是否仍具备接受挽救性根治治疗的可行性。对于局部晚期HNSCC而言，即便接受根治性切除及术后辅助治疗，仍有相当比例患者出现复发，而复发后是否可切除、是否能够实施挽救性手术，将深刻影响后续生存。因此，在KEYNOTE-689研究推动围手术期pembrolizumab成为重要策略的背景下，建立与该研究终点框架相衔接的真实世界参考数据，具有明确的临床价值。
基于上述问题，研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2020年1月至2025年12月期间于Okayama University接受初始根治意图手术的患者，并按KEYNOTE-689相近标准筛选出233例可切除局部晚期HNSCC病例。研究以无事件生存（EFS）为主要终点，并同时评估OS；此外，创新性引入不可切除复发无生存（URFS）这一探索性终点，用于描述复发后疾病是否仍具备根治性切除机会。研究显示，3年OS率为69.2%，提示外科为核心的综合治疗仍可带来相对可观的长期生存；但3年EFS率仅47.6%，说明复发仍是决定预后的关键障碍。进一步分析表明，pN2及以上、静脉侵犯和神经周围侵犯是EFS和URFS的不良独立因素；而在复发患者中，挽救性手术与更优的复发后生存（PRS）显著相关。整体而言，论文的重要意义在于：一方面为围手术期免疫治疗时代提供了“前ICI时代”的真实世界参照；另一方面强调复发后“可治疗性”本身是一个具有临床意义的维度，不能仅以是否复发简单概括。
方法上，研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于Okayama University连续收治病例。纳入标准包括原发灶位于口腔、口咽、下咽或喉，分期为第8版UICC III期或IVA期且无远处转移（M0），并接受以手术切除为核心的根治意图初始治疗；排除p16阳性口咽癌及失访导致主要终点无法评估者。统计学上采用Kaplan–Meier法估计EFS、OS与URFS，并以log-rank检验比较生存差异；使用Cox比例风险模型进行单因素与多因素分析，评估病理及临床因素的预后作用，并通过敏感性分析验证静脉侵犯与淋巴管侵犯替代建模后的稳健性。复发后可切除性由多学科肿瘤委员会综合解剖学与临床因素判定。
在患者特征方面，纳入的233例患者中位年龄72岁，男性占76.0%。原发部位以口腔最多，其次为下咽，喉和p16阴性口咽各占较小比例。临床T分期中以cT4a最常见，淋巴结分期方面相当比例患者为cN2及以上。术后辅助治疗实施呈现风险分层差异：高危病理患者中约三分之二接受辅助治疗，而中危患者多数未接受术后治疗，这一机构实践特征也成为后续结果解读的重要背景。
在“Survival outcomes”部分，研究人员报告了核心生存结局。中位随访18.2个月，95例发生EFS事件，49例发生OS事件，69例发生URFS事件。1年和3年EFS率分别为67.1%和47.6%，对应OS率分别为89.4%和69.2%；URFS作为探索性终点，1年和3年分别为75.8%和62.6%。这一结果说明，在根治性手术基础上，患者总体生存尚可，但疾病事件尤其复发的累积发生仍然突出。EFS与OS之间的差距提示，部分复发患者在后续治疗下仍可获得一定生存获益，也凸显单纯记录“是否复发”不足以概括真实临床过程。
在“Prognostic factors for EFS”部分，研究人员通过单因素和多因素Cox分析评估EFS相关因素。单因素分析中，pN2及以上、结外扩展（extranodal extension, ENE）、静脉侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯以及切缘阳性均与较差EFS显著相关。多因素分析进一步显示，pN2及以上、静脉侵犯和神经周围侵犯是独立不良预后因素。研究还进行了敏感性分析，以淋巴管侵犯替代静脉侵犯后结果趋势一致，提示模型结论较为稳健。这部分结果表明，反映肿瘤侵袭性和潜在微转移负荷的病理学特征，与术后事件发生密切相关。
在“Prognostic factors for URFS”部分，研究人员进一步考察哪些因素与“发展为不可切除复发或死亡”的风险相关。单因素分析显示，体能状态（PS）≥1、pN2及以上、ENE、静脉侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、切缘阳性、术后辅助治疗以及p16阴性口咽癌均与较差URFS有关。多因素分析中，PS≥1、病理T4及以上、pN2及以上、静脉侵犯和神经周围侵犯保留为独立不良因素。该结果提示，除肿瘤生物学侵袭性外，患者全身状态与原发肿瘤负荷也影响复发后是否仍具备实施根治性挽救治疗的机会。URFS并非传统生存替代终点，而是更接近临床决策层面的“可挽救性”指标。
在“Patterns of recurrence and salvage treatment”部分，研究系统描述了复发谱及挽救治疗结局。233例中81例（34.8%）发生复发，包括局部复发30例、区域复发22例、远处复发23例及联合复发6例。在所有复发患者中，经根治意图挽救治疗后，末次随访时50例（61.7%）达到疾病控制。按复发部位看，区域复发的控制率相对较高，联合复发最低，但组间差异未达统计学显著。31例患者接受了挽救性手术，其中局部14例、区域12例、远处4例、联合1例；这部分患者末次随访时疾病控制率高达90.3%，且仅1例在随访中出现再次复发。进一步PRS分析显示，接受挽救性手术者的复发后生存显著优于未接受者。虽然作者明确指出这一关联可能受适应证偏倚和选择偏倚影响，但仍说明复发患者内部存在一个可通过根治性干预获得较好结局的亚群。
讨论部分围绕三个层面展开。首先，就总体结局而言，研究认为3年OS相对既往报道较为理想，但EFS仍不理想，提示单纯依靠手术主导的多模式治疗仍难以充分解决复发问题，因此KEYNOTE-689所示围手术期pembrolizumab带来的EFS获益具有现实临床意义。其次，就病理风险分层而言，pN2及以上、静脉侵犯和神经周围侵犯不仅与复发相关，也与不可切除复发风险增加有关，提示这些高危病理特征可能代表难以通过局部治疗完全控制的潜在微转移疾病负担。再次，就复发后处理而言，论文强调HNSCC复发并非均质事件，局部、区域及少数寡转移性远处复发病例仍可能通过挽救性手术获得疾病控制，因此围手术期免疫治疗未来不仅可能影响复发发生率，也可能改变复发模式、可切除性和后续治疗路径。
作者同时对研究局限作出谨慎说明。该研究为单中心回顾性分析，存在不可避免的选择偏倚；部分近期病例随访时间较短，3年生存估计需谨慎解释；EFS以手术日期为起点，未纳入术前进展致无法手术者，因此与KEYNOTE-689中试验定义的EFS并不完全等同；围术期及复发后治疗未标准化，且本中心中危病理风险患者术后放疗使用率较低，可能影响局部区域复发及可挽救性模式；URFS的判定包含临床判断与患者因素，重复性与外部适用性仍需进一步验证。由此可见，作者并未将URFS视作替代OS的硬终点，而是将其作为描述真实世界复发后临床异质性的辅助框架。
研究结论可译为：本研究基于EFS和OS评估了围手术期免疫治疗引入前可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌的真实世界外科治疗结局。复发仍然是主要临床挑战，尤其在伴高危病理特征的患者中更为突出；同时，复发后结局因治疗可行性不同而存在显著异质性。这些发现可为围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）时代治疗结局的评估提供机构层面的参考数据。
