比较用于群体药代动力学建模中异常值处理的重尾残差误差模型

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：Comparing heavy-tailed residual error models for outlier handling in population PK modeling

　　

摘要

背景：在高斯误差模型下，异常值常常会影响到人群药代动力学参数的可靠估计。虽然常用的方法是利用条件加权残差进行事后过滤，但由于方差膨胀导致的模型“掩盖”效应，这种方法往往不够灵敏。方法：我们在Monolix中构建了一个单室模型，并通过自定义似然函数来对比四种分布的适用性：正态分布、拉普拉斯分布、广义误差分布以及学生t分布。我们通过理论尾部行为分析、针对不同污染程度的控制模拟研究，以及一个存在显著终末期偏差的咖啡因药代动力学实际案例，来评估条件加权残差方法的敏感性并比较其估计性能。结果：模拟结果显示，基于条件加权残差的诊断方法并不可靠；由于正态模型会放大残差方差，极端异常值常常导致|CWRES|的值小于6，从而掩盖了数据中的污染现象。具有指数尾部特征的模型（拉普拉斯分布、广义误差分布）在面对中等程度异常值时能提高稳定性，但在极端偏差情况下则因尾部不够陡峭而失效。相反，学生t分布凭借其幂律尾部特征，在所研究的各种污染情况下都能保持结构参数估计的稳定性和最小偏差。这些规律在咖啡因案例研究中也得到了验证。结论：仅依赖基于条件加权残差的残差筛选方法在方法学上较为脆弱。在所评估的模型中，指数尾部分布无法有效应对极端异常值，而学生t分布在各类污染情况下都具有最稳定的表现，且在存在显著异常值时，它是所有残差误差模型中整体性能最优异的。