罗莫索单抗（romosozumab）治疗期间药物相关性颌骨坏死（MRONJ）风险

《Osteoporosis International》：Risk of medication-related osteonecrosis of the jaw during romosozumab treatment

　　

摘要 药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）是抗骨吸收骨质疏松症治疗中罕见但临床重要的不良事件。最新获批的骨质疏松症药物罗莫索单抗（romosozumab）具有双重机制，兼具抗骨吸收和促骨形成作用。因此，存在关于罗莫索单抗可能引起MRONJ风险的担忧，尽管当前证据主要限于个别病例报告。研究人员在TriNetX全球协作网络中进行了一项回顾性新用户活性对照倾向性评分匹配队列研究，比较接受罗莫索单抗与甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）类似物（特立帕肽或阿巴洛肽）治疗的女性。入选标准为年龄≥18岁、无既往骨坏死、颌骨炎症性疾病、口腔/头颈癌或放射暴露史，且近期无化疗暴露的女性。经1:1倾向性评分匹配后，每个队列各保留15,689例患者。在1年随访期间，罗莫索单抗治疗组出现11例MRONJ，PTH类似物治疗组出现12例（风险比[HR] 0.89，95% CI 0.39–2.01；log-rank p=0.78）。两组绝对事件发生率均极低（0.070% vs. 0.076%）。如预期，阳性对照结局高钙血症在罗莫索单抗组中发生率较低（HR 0.66，95% CI 0.58–0.75）。这些真实世界数据显示，在获批治疗窗口期内，与PTH类似物相比，罗莫索单抗未发现可检测到的短期MRONJ超额风险，但由于事件罕见，不能排除适度差异。

**论文解读**

**研究背景**
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）是抗骨吸收治疗中一种罕见但临床重要的不良事件，尤其在骨质疏松症治疗中，它可能影响患者的口腔护理、治疗序列以及对治疗药物的选择。既往研究表明，在非癌症人群中，MRONJ发生率极低，但仍是临床安全性评估的终点之一。相比之下，促骨形成的甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）类似物（特立帕肽及阿巴洛肽）并不增加MRONJ风险。罗莫索单抗（romosozumab）是最近获批的骨质疏松症药物，作为一种硬骨抑素（sclerostin）抗体，同时具有促骨形成和抗骨吸收双重作用，这使其MRONJ风险特征存在不确定性。真实世界不良事件报告数据及个别病例报道提示罗莫索单抗可能与MRONJ相关。由于罗莫索单抗与PTH类似物在临床实践中均常用于极高骨折风险患者，后者可作为合适的活性对照（因其不促进MRONJ）。因此，研究人员利用大型真实世界网络，比较接受罗莫索单抗与PTH类似物治疗的女性中MRONJ的发生风险。该论文发表在《Osteoporosis International》。

**研究方法与关键技术**
研究人员开展了一项回顾性新用户活性对照队列研究，数据来源于TriNetX全球协作网络（包含171家医疗机构，覆盖美国、欧洲/中东/非洲、拉丁美洲及亚太地区，约1.8亿名患者）。研究纳入≥18岁女性，排除既往有骨坏死、颌骨炎症性疾病、口腔/头颈恶性肿瘤、放疗史或近期化疗史者。采用1:1倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM），基于年龄、种族、骨质疏松性骨折、糖尿病、体重指数、吸烟、长期全身性糖皮质激素使用、牙周病、龋齿、牙科检查、估算肾小球滤过率及既往抗骨吸收药物暴露等协变量进行平衡。主要结局为复合终点：药物所致骨坏死（ICD-10 M87.1）与颌骨炎症性疾病（ICD-10 M27.2）的合并事件。阳性对照结局为高钙血症（ICD-10 E83.52或血清钙≥11 mg/dL）。随访期设置为1年（因罗莫索单抗通常仅用药12个月）。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio, HR）。

**研究结果**
- **基线特征与匹配后平衡**
匹配前，罗莫索单抗组17,793例，PTH类似物组42,428例；经PSM后各保留15,689例。匹配后所有基线协变量的标准化均值差（standardized mean difference, SMD）均<0.10，提示两组间特征均衡。

- **主要结局：MRONJ风险**
在1年随访期内，罗莫索单抗组出现11例复合颌骨结局事件，PTH类似物组出现12例，绝对风险分别为0.070%和0.076%。Kaplan-Meier分析显示两组间无显著差异（HR=0.89，95% CI 0.39–2.01；log-rank p=0.78）。限于美国医疗机构数据的敏感性分析同样未发现罗莫索单抗增加MRONJ风险的证据。

- **阳性对照结局：高钙血症**
罗莫索单抗组高钙血症事件（394例，2.51%）少于PTH类似物组（575例，3.66%），HR=0.66（95% CI 0.58–0.75；log-rank p<0.001），与PTH类药物已知的升钙效应一致，验证了分析方法的内部有效性。

**讨论与结论**
讨论部分指出，该真实世界倾向性评分匹配研究未发现罗莫索单抗在短期（1年）内比PTH类似物增加可检测的MRONJ风险。两组绝对事件率极低，且HR置信区间较宽，说明该分析主要排除了大规模超额风险，但不能排除微小差异。罗莫索单抗相关的MRONJ在关键临床试验（FRAME、ARCH）及上市后病例中虽有报道，但多与后续抗骨吸收治疗（如地舒单抗或阿仑膦酸钠）或局部牙科操作有关，因果归因受限。本研究支持在获批的12个月治疗窗口期内，罗莫索单抗相关的MRONJ极为罕见。与PTH类似物的比较具有临床意义：两者均可用于极高骨折风险患者，而罗莫索单抗未显示额外颌骨安全性问题，提示不应仅因潜在颌骨风险而限制其使用。阳性对照结局（高钙血症）的行为符合预期，支持分析内部有效性。
研究局限性包括：依赖于常规编码的电子健康记录，可能存在结局误分类；虽经PSM，残余混杂仍可能存在；TriNetX数据仅来自参与机构，存在选择偏倚；各国间处方模式、牙科诊疗及编码习惯差异可能影响结果；无法获取牙科操作细节、药物依从性及既往抗骨吸收治疗的累积时长等详细信息；1年随访窗口可能低估后续治疗序列变更后的延迟事件；且研究仅限女性，结果可能不适用于男性。

**研究结论翻译**
结论：这项大型匹配真实世界分析发现，在骨质疏松症女性患者中，于12个月罗莫索单抗治疗期间，与PTH类似物相比，罗莫索单抗未导致可检测的短期MRONJ风险增加。由于MRONJ罕见，建议继续开展药物警戒及更长时间随访的汇总分析。